动物实验索拉非尼每日次口服对人肿瘤的动物移植模型-29

作者：陆华、陈日新 【关键词】索拉非尼；抗肿瘤药()是拜耳与ONYX联合开发的新型多靶点生物靶向药物。临床前研究和临床试验表明，索拉非尼具有广泛的抗肿瘤作用。美国FDA于2005年12月20日批准索拉非尼用于治疗晚期肾细胞癌，这是近十年来世界上第一个获批用于治疗晚期肾细胞癌的新药。它是晚期肾细胞癌。治疗取得重大进展。2006年11月30日在中国上市。笔者总结了索拉非尼的近期研究进展。动物实验 索拉非尼对人类肿瘤的动物移植模型显示出广泛的抗肿瘤活性，包括小鼠肾细胞癌、结肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、胰腺癌和白血病。和卵巢癌模型。给药 5 天后，将特异性磷酸化多克隆抗体和抗 ERK1/2 用于异种移植肿瘤的免疫组织化学和印迹分析。结果表明，受试肿瘤动物模型治疗了肿瘤中的RAF/MEK/ERK信号通路。参与蛋白受到显着抑制，磷酸化蛋白发生改变。此外，通过检测CD31细胞的表达，证明索拉非尼显着抑制肿瘤血管生成[1]。对于小鼠非小细胞肺癌模型 NCI-H460、N 和 A549，结肠癌模型 HT-29、DLD-1、HCT-116 和 Colo-205，乳腺癌模型 MDA-MB-231，胰腺癌模型 Mia- Paca -2 显示出很强的抗肿瘤活性，

DLD-1结肠癌移植模型多疗程给药过程中，停止索拉非尼治疗后肿瘤恢复生长，但继续给药仍可抑制肿瘤生长[1]。在动物实验中发现，索拉非尼与紫杉醇、伊立替康、吉西他滨、顺铂等化疗药物联合应用，在不增加毒副作用的情况下，增强了其抗肿瘤作用。但索拉非尼与阿霉素合用可导致肝癌患者阿霉素平均血药浓度在时间曲线下总面积增加21%，提示合用时应减少阿霉素剂量。药理作用 本品为首个口服多激酶抑制剂，即酪氨酸激酶抑制剂、血管生成抑制剂和血管内皮生长因子抑制剂。肿瘤的存活、生长和转移取决于有效的肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成。Ras（GTP结合蛋白）/Raf信号通路是肿瘤细胞增殖和血管生成的重要途径[2]。Raf 是一种丝氨酸/苏氨酸 (Ser/Thr) 蛋白激酶，是 Ras 的下游效应酶。一旦被激活，它就会激活丝裂原激活蛋白（MEK1) 和 MEK2 激酶，MEK1 和 MEK2 依次调节细胞外信号）激酶（ERK1) 和 ERK2 被磷酸化和激活，并转移到细胞核刺激转录起始和翻译激活途径，导致细胞增殖。该信号转导通路直接调控人体各种肿瘤组织的肿瘤形成和发展[3]。索拉非尼是一种基于双芳基脲的口服多激酶抑制剂，具有双重抗肿瘤作用。一方面，它通过抑制上述Raf/MEK/ERK信号通路直接抑制肿瘤生长。一方面，通过抑制几种与血管生成和肿瘤发展相关的酪氨酸激酶受体的活性，包括血管内皮生长因子受体-2（-2)，-3，血小板衍生生长因子受体Body-β（ -β)和c-KIT原癌基因阻断肿瘤血管生成，间接抑制肿瘤细胞的生长，从而发挥抗肿瘤作用[2]。具有双重抗肿瘤作用。一方面，它通过抑制上述Raf/MEK/ERK信号通路直接抑制肿瘤生长。一方面，通过抑制几种与血管生成和肿瘤发展相关的酪氨酸激酶受体的活性，包括血管内皮生长因子受体-2（-2)，-3，血小板衍生生长因子受体Body-β（ -β)和c-KIT原癌基因阻断肿瘤血管生成，间接抑制肿瘤细胞的生长，从而发挥抗肿瘤作用[2]。具有双重抗肿瘤作用。一方面，它通过抑制上述Raf/MEK/ERK信号通路直接抑制肿瘤生长。一方面，通过抑制几种与血管生成和肿瘤发展相关的酪氨酸激酶受体的活性，包括血管内皮生长因子受体-2（-2)，-3，血小板衍生生长因子受体Body-β（ -β)和c-KIT原癌基因阻断肿瘤血管生成，间接抑制肿瘤细胞的生长，从而发挥抗肿瘤作用[2]。

索拉非尼是此类药物中第一个进入临床试验的药物。它可以在抑制 Raf 活性的剂量下显着抑制肿瘤细胞增殖。阶段临床研究3.1 药代动力学研究 阶段临床试验研究了索拉非尼单剂量和每天两次连续口服给药的药代动力学。索拉非尼口服的平均相对生物利用度为 38% 至 49%，平均终末消除半衰期为 24 至 48 小时。高脂肪饮食可使索拉非尼的吸收降低 29%。单次给药后平均最大浓度1.67～2.13mg/L，达峰时间4～8h；每天2天后达到稳态血药浓度，稳态血药峰浓度7.7mg/L。索拉非尼与血浆蛋白的结合率为99.5%。索拉非尼主要通过肝脏中的氧化和葡萄糖醛酸化代谢，并分别由 CYP-3A4 和 CYP-3A4 催化。索拉非尼有多种代谢产物，包括5种氧化产物和1种糖苷。达到稳态浓度后，血液循环中的索拉非尼主要以其原始形式存在，占70%-85%，代谢物M2占16.7%，M4占1%，M7占0. 5%。不同患者间索拉非尼的药代动力学存在显着差异，不能用年龄、性别和体重来解释。但尽管如此，索拉非尼的副作用与其在给定剂量条件下的血浆浓度暴露没有显着关系。

索拉非尼主要经粪便排泄，占77%，经尿排泄，占19%，其中粪便排出的原药占给药剂量的50.7%[4]。3.2 在最大耐受剂量和剂量限制毒性阶段的临床试验中，研究了索拉非尼每天 100 至 2 次的耐受性。发现每天 2 次或更少的索拉非尼剂量是可以接受的。当达到剂量并且每天两次时，皮肤和胃肠道毒性显着增加。第二剂的剂量限制性毒性为轻度腹泻和疲劳，第二剂的剂量限制性毒性为轻度皮疹。大多数每天接受 600 至 2 次的患者最终因不良反应而减少了剂量。所以，索拉非尼口服的最大耐受剂量为每天 2 次临床研究4.1 肾细胞癌，安慰剂对照，随机终止 (RDT) 期临床试验，涉及 5 个中心 评估了索拉非尼对晚期肾细胞癌的影响。该研究共招募了 202 名晚期肾细胞癌患者。索拉非尼组的中位无进展生存时间（24 周）明显长于安慰剂组（6 延长了无进展生存期。可见索拉非尼能显着稳定晚期肾病患者的病情细胞癌[5]。

索拉非尼作为一线药物用于治疗长达 10 个月的晚期肾细胞癌 PFS。该研究是迄今为止世界上最大的晚期肾癌多中心随机对照研究（共纳入903例）。因此，美国FDA迅速批准索拉非尼作为晚期肾细胞癌的治疗药物。然而，索拉非尼联合其他药物治疗的报道很少。瑞安等人。[7]报道索拉非尼（每日2次）联合IFN-α（1000 3次，每周3次）一线治疗58例转移性肾细胞癌，总有效率19%，其中CR率为2%。4.2 肝细胞癌 在国外关于肝细胞癌的研究中，结果发现，服用索拉非尼的患者的生存期和生活质量得到了显着提高。阿布-阿尔法等人。[8] 报道了 137 名接受单药索拉非尼治疗的不可切除的晚期肝细胞癌患者的阶段临床试验。结果显示，中位无进展生存期为4.2个月，中位生存期为9.2个月。该试验还发现，治疗前肿瘤上具有高水平 pERK 的患者具有更长的疾病无进展生存时间，表明 pERK 可能是索拉非尼治疗的有效生物标志物。基于这项研究，美国FDA对2005例病例的治疗结果为SD，稳定时间超过1年[9]。索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的多中心随机对照临床试验正在进行中。目前，我国也在参与“随机、双盲、安慰剂对照研究治疗晚期肝细胞癌患者”，以明确索拉非尼在亚洲肝细胞癌患者中的有效性和安全性4.3黑色素瘤研究表明，60%的黑色素瘤患者组织中存在BRaf基因突变，索拉非尼可抑制细胞RAF/MEK/ERK信号通路。因此，索拉非尼可能会改善晚期黑色素瘤患者的发展。预后。索拉非尼可能会改善晚期黑色素瘤患者的发展。预后。索拉非尼可能会改善晚期黑色素瘤患者的发展。预后。

[10]报道了37例不可切除的远处转移黑色素瘤患者的结果。治疗12周后可评价疗效34例，其中SD 7例，PD 27例，PFS 11例。SD 患者的 PFS 为 16 至 34 周。索拉非尼联合卡铂和紫杉醇以及卡铂和紫杉醇单药治疗晚期黑色素瘤的全球期临床试验正在进行中，我们期待在不久的将来取得可喜的结果。4.4 在 2006 年美国非小细胞肺癌临床肿瘤学年会 (ASCO) 上，等。[11] 报道了一项多中心、非对照研究的结果，54 例非小细胞肺癌患者接受了索拉非尼单药治疗，51 价格疗效。治疗后，30 例 (59%) 被评估为 SD。虽然没有确诊PR，但按照标准，15例患者病灶缩小，其中4例缩小30%以上，中位PFS为83天。其中，SD患者PFS的中位数为166，效果良好，大部分副作用可以耐受。虽然本研究病例数较少，但表明索拉非尼可以持续稳定晚期非小细胞肺癌的病情，延长总生存期。[12] 报道15例晚期非小细胞肺癌，应用索拉非尼联合卡铂或紫杉醇后，14例可评价疗效，其中PR 4例，PD 1例，肿瘤控制率为79%。15例患者病灶缩小，其中4例缩小30%以上，中位PFS为83天。其中，SD患者PFS的中位数为166，效果良好，大部分副作用可以耐受。虽然本研究病例数较少，但表明索拉非尼可以持续稳定晚期非小细胞肺癌的病情，延长总生存期。[12] 报道15例晚期非小细胞肺癌，应用索拉非尼联合卡铂或紫杉醇后，14例可评价疗效，其中PR 4例，PD 1例，肿瘤控制率为79%。15例患者病灶缩小，其中4例缩小30%以上，中位PFS为83天。其中，SD患者PFS的中位数为166，效果良好，大部分副作用可以耐受。虽然本研究病例数较少，但表明索拉非尼可以持续稳定晚期非小细胞肺癌的病情，延长总生存期。[12] 报道15例晚期非小细胞肺癌，应用索拉非尼联合卡铂或紫杉醇后，14例可评价疗效，其中PR 4例，PD 1例，肿瘤控制率为79%。并且大部分副作用是可以忍受的。虽然本研究病例数较少，但表明索拉非尼可以持续稳定晚期非小细胞肺癌的病情，延长总生存期。[12] 报道15例晚期非小细胞肺癌，应用索拉非尼联合卡铂或紫杉醇后，14例可评价疗效，其中PR 4例，PD 1例，肿瘤控制率为79%。并且大部分副作用是可以忍受的。虽然本研究病例数较少，但表明索拉非尼可以持续稳定晚期非小细胞肺癌的病情，延长总生存期。[12] 报道15例晚期非小细胞肺癌，应用索拉非尼联合卡铂或紫杉醇后，14例可评价疗效，其中PR 4例，PD 1例，肿瘤控制率为79%。

索拉非尼联合吉非替尼等其他生物靶向药物的治疗也已开展[13]，32例晚期非小细胞肺癌患者，其中一组12例，以剂量递增方案口服索拉非。尼至/次，每日2次，联合吉非替尼/d。另一组有20名患者接受索拉非尼/次，每天一次，联合吉非替尼/天。结果，1例为PR，20例为SD（63%）。联合治疗的主要副作用是腹泻（53%）、疲劳（37.5%）和高血压（12.5%）。作者：陆华、陈日新 4.5 前列腺癌等。[14] 55例内分泌治疗失败的前列腺癌患者接受单药索拉非尼治疗，42例可评价，其中2例（4. 8%）治疗后PSA下降50%，15例（36.7%）SD，25例（59.5%）肿瘤PD，作者认为索拉非尼vs男性激素独立前列腺癌有一定的治疗作用。4.6 头颈部肿瘤等 [15] 报道了索拉非尼单药治疗转移性甲状腺乳头状癌的阶段性研究结果。本次研究共36例，治疗后PR 3例，MR 1例。据信，索拉非尼在治疗放射性核素治疗失败的患者中具有令人鼓舞的效果，并且耐受性良好。至于索拉非尼治疗晚期头颈癌的价值，[16]报道了SWOG研究的初步结果。38例经组织学证实不可切除或术后转移的头颈部鳞癌接受单药治疗。拉非尼治疗的结果表明其副作用较小，大多数患者可以耐受，但其疗效仍在总结中。

4.7 卵巢癌等 [17] 报道索拉非尼联合吉西他滨治疗转移性或难治性卵巢癌26例，这些患者二线化疗均失败。联合治疗后肿瘤缩小至PR，5例下降50%，有效率33%，其余10例稳定，中位TP7.6个月。联合治疗被认为有效且耐受性良好，病例数有待进一步扩大研究。不良反应 索拉非尼最常见的不良反应包括手足综合征、疲劳、腹泻、皮疹、高血压、脱发、皮肤瘙痒和恶心或食欲下降[18]。皮肤毒性和胃肠道反应是索拉非尼最常见的不良反应，并且是减少剂量或中断治疗的常见原因。高血压通常是轻到中度的，可以用常规的抗高血压药物控制。因此，应在治疗开始时（前 6 周）监测血压。索拉非尼对淋巴系统有轻度抑制作用，可引起淋巴细胞减少。索拉非尼治疗过程中可出现低磷血症，但一般不严重，不伴有低磷血症引起的相关临床症状。在已进行的临床试验中，索拉非尼并未显着增加血栓形成和缺血性疾病的风险。随机临床试验中索拉非尼和安慰剂的常见不良反应包括：腹泻（38% vs 9%）、皮疹（28% vs 9%）、脱皮（7% vs 2%）、疲劳（37% vs 28%） ),

病例发展为胰腺炎（等级），而安慰剂组的病例发展（等级）。[19] 在一项增加剂量的临床试验中比较了不良反应和疗效之间的关系。179例接受多疗程治疗的晚期实体瘤患者每天接受索拉非尼100～2次治疗。其中，12%的患者稳定6个月以上，6%的患者稳定12个月。在推荐的每日两次剂量组中，出现皮疹和腹泻毒性的患者，肿瘤稳定时间明显长于