EGFR+非小细胞肺癌患者的二线治疗，奥希替尼耐药了怎么办？

奥希替尼上市以来，迅速席卷国内EGFR+非小细胞肺癌患者一线和二线治疗市场。公布奥希替尼一线治疗生存时间38.6个月，创造历史上单药最长总生存记录，也是最长无进展生存（PFS）记录，18.9 个月。对于上一代二代TKI耐药后的非小细胞肺癌患者的二线治疗，1+3或2+3的PFS也可达到26个月以上。奥希替尼无疑成为了EGFR的强制用药。那么问题来了，如果奥希替尼耐药了怎么办？要解决耐药性，首先要弄清耐药性产生的原因。

昨天，著名杂志《Lung》发表了法国真实诊所对奥希替尼耐药患者原因的分析。让我们来看看哪些因素会导致耐药性，以及这些因素发生的比例是多少。为国内耐药患者的治疗提供参考依据。同时，小编总结了出现的十大耐药性治疗方法，从前因后果给你一个彻底的解释！

1.奥克替尼的真实临床疗效：

①客观缓解率为52%，颅内缓解率为56%。颅内效率还是很猛的。

②中位PFS9. 5个月，中位OS​​ 24个月。

2. 耐药原因分析：

③150例（66%）有肿瘤进展，73例可提供肿瘤标本。13% 的患者发生突变，11% 的患者发生 MET 扩增。以上两种是最常见的耐药机制。5名患者（9%）发生组织学改变并转化为其他类型的肺癌，尤其是小细胞肺癌。对于 + 患者，68% 的患者丢失了突变。总体耐药突变的主要原因与该研究的分析结果相似（21%的获得性耐药突变和19%的MET扩增是主要原因），但检出率相对较小。

奥希替尼耐药原因分析

3.后续处理：

④肿瘤进展后，中位PFS和中位OS分别为6.0个月和15.1个月。进展后继续服用奥希替尼，中位 PFS 和 OS 会延长。

这项真实世界的研究证实了奥希替尼在晚期 EGFR+ 患者的二线治疗中的疗效。耐药后最常见的分子变化是突变和MET扩增，这与经典研究结果一致。针对不同的耐药机制，可以选择相应的治疗方案，甚至还有近年来开发的新型靶向免疫方案。借用这次法国的回顾性研究，并提出一些建议。

方案一：突变，各种EGFR-TKI和单克隆抗体结合解决

研究中，奥希替尼耐药后的突变最为常见，占15%，甚至所有突变均为顺式突变。顺式突变和反式突变的治疗方案是不同的。

转变：第一代+第三代

突变和突变同时出现，位于相反的染色体上，治疗方法采用第一代TKI联合奥希替尼。

真实案例介绍：上海胸科医院鲁顺教授在JTO杂志上发表了国内一例转基因病例。一名 42 岁女性肺腺癌患者被诊断为多线耐药（厄洛替尼、化疗）。奥奇尼治疗。3年后出现耐药，共突变，转结构，1代+3代治疗，联合贝伐单抗8个月。

顺式突变：布加替尼+西妥昔单抗

且同时，且位于同一染色体上，可采用布加替尼联合西妥昔单抗（）治疗，国内已有病例报道。

一名 62 岁女性肺腺癌患者在接受化疗、吉非替尼和厄洛替尼耐药后接受奥希替尼治疗。8个月后又进展，发现cis突变，用布加替尼（90mg/天）和西妥昔单抗（/月）稳定控制。

方案二：MET扩增，奥希替尼联合MET的TKI靶标药物

MET扩增是奥希替尼耐药的另一个常见原因，约占20%。目前对此的治疗方法比较明确，可以成功克服奥希替尼与MET抑制剂联合用药，相关成功研究和病例报道较多。

奥希替尼联合，DCR达到69%

在一项 1b 期研究中，奥希替尼进展后出现 MET 扩增的患者接受了奥希替尼 + 治疗。有效ORR为25%，DCR为69%，DOR为9.7个月。

案例报告：

联合用药成功缩小病灶，后线治疗仍有效

44岁女性IV期肺腺癌患者，阳性，对吉非替尼耐药后改用奥希替尼，19个月后病情进展。基因检测突变，突变和MET扩增阳性，再用克唑替尼联合奥希替尼治疗，肺部病变达到部分缓解（PR），腹膜后淋巴结和右侧肾上腺病变减少90%！同时，疼痛、乏力、水肿等症状得到缓解，身体素质得到改善。三个月后，病灶再次增大。基因检测揭示了 4 个新的 MET 突变（/H，和）。患者改用卡博替尼 + 奥希替尼。一周内症状改善，肺部病变减少。

除了 MET 扩增外，一些患者在奥希替尼耐药后还会有其他旁路激活。可以使用相应的组合治疗。临床病例报告有一定影响。

方案三：转化小细胞肺癌，奥希替尼联合EP化疗

常规方案：

奥希替尼联合EP化疗

小细胞肺癌的转化也是奥希替尼耐药的主要机制。对于这群人，治疗方案可以结合EP等小细胞肺癌化疗方案。患者组中已经有不少这样的患者。对症用药后效果良好。

最新研究：

奥西替尼轮换治疗

还有一个 旋转理论。一名 61 岁女性晚期肺腺癌脑转移患者阳性，接受吉非替尼、厄洛替尼、化疗和阿法替尼治疗 4. 2 年。患者右侧胸膜转移灶检测出突变（组织为腺癌），但发现右侧膈肌附近的胸膜肿瘤已转化为小细胞肺癌。患者使用奥希替尼和化疗（卡铂 + 伊立替康）轮​​换治疗，并在病变进展后立即切换到另一种方案。

临床前研究：

奥希替尼联合 BCL2 抑制剂

临床前研究表明，SCLC 转化细胞珠对 BCL-2 家族抑制剂敏感。奥希替尼联合BCL2抑制剂有望进入临床验证。

方案四：局部进展，继续奥希替尼+转移灶局部治疗

奥希替尼耐药后，我们还需要看看进展模式。在以下三种情况下，最新的NCCN指南建议考虑根治性局部治疗（如立体定向放疗或手术），同时继续使用奥希替尼：

①无症状进展；②有症状的脑转移（配合脑转移治疗，如全脑放疗、培美曲塞、替莫唑胺、鞘内注射等）；③有症状的全身（颅外）孤立病灶。

方案5：EGFR-TKI联合抗血管药物阿帕替尼/安罗替尼

奥希替尼耐药后，总会有患者没有合适的耐药突变，不考虑化疗，用药方案非常有限。会议公布了阿帕替尼联合奥希替尼治疗对奥希替尼耐药的EGFR突变的研究结果，摆脱无药可用、无化疗方案提高患者依从性的困境。

奥希替尼联合阿帕替尼治疗奥希替尼耐药，DCR为73.9%

该研究招募了对奥希替尼耐药并接受阿帕替尼(/d)联合奥希替尼(80 mg/d)治疗的EGFR突变阳性患者。共纳入23例患者接受阿帕替尼+奥希替尼治疗，ORR（客观有效率）8.7%（2例），DCR（疾病控制率）7<@k​​5@> 9%（ 17 例）。截至末次随访，17例患者（73.9%）出现疾病进展，其余6例患者（26.1%）仍在接受联合治疗。中位 PFS 为 4. 0 个月（95% CI =2.4-5.5 个月）。有6名患者接受了至少6个月的联合治疗，其中4名仍在接受治疗。

国内真实案例：

第一代TKI耐药后，加用阿帕替尼部分缓解

还有一个真实的病例报告，一名66岁的女性晚期肺腺癌阳性，接受埃克替尼和tid治疗后达到SD。十个月后，出现多处骨转移，因此每天在埃克替尼中加入阿帕替尼治疗。三个月后，CT显示肿瘤缩小并达到部分缓解（PR）。PFS已经4个多月了，出现了2-3级口腔溃疡。

因此，1/3 代 EGFR-TKI 耐药的患者可以从在原方案中加入阿帕替尼中获益。阿帕替尼联合双口服缓解耐药不仅有效，而且使用方便，可以大大提高患者的生活质量和依从性。

方案6：EGFR-TKI联合EGFR单克隆抗体西妥昔单抗/西妥昔单抗耐药单克隆抗体

专家指出，在TKI失败的情况下，可以通过针对不同的EGFR通路进行逆转。因此，EGFR-tki联合EGFR单克隆抗体的研究炙手可热，并有优异的成果公布。

奥希替尼联合奈妥珠单抗

治疗/共突变 ORR 高达 50%

一期研究共招募了 55 名 TKI 耐药后发生 EGFR 突变的患者，他们接受了奥希替尼 + 尼妥珠单抗的治疗。结果显示，该方案治疗3代TKI进展的总ORR为13%，共突变患者的ORR为50%。

阿法替尼联合西妥昔单抗

突变/非突变可以受益

在另一项Ib期临床研究中，分析了阿法替尼联合西妥昔单抗治疗EGFR-TKI耐药的疗效，发现阳性和阴性患者的PFS无显着差异（4. vs .4.6月，P=0.643），有效率无统计学差异（35%vs25%，P=0.341）。 NCCN 指南的脚注也提到了该程序。

方案7：PD-1联合抗血管药物阿帕替尼/安罗替尼

这种方案目前在大众中出现的频率越来越高，符合目前不化疗的趋势。比如宣布的卡瑞珠单抗联合阿帕替尼治疗，虽然主要用于无基因突变的患者，但对于靶向化疗多线耐药的基因突变患者也值得一试。

国内真实案例：

国产PD1+阿帕替尼四线用药，3个月PR

患者邹MF，女，55岁，2018年1月临床诊断：肺腺癌Ⅳ期EGFR突变。

治疗期间未见明显不良反应。应用PD1抗体后，患者的体力和食欲明显改善。

方案8：PD-1联合化疗

对于目标药物耐药的患者，如果使用含铂双药化疗，PFS 的中位无进展生存期仅为 4 至 5 个月。然而，免疫单药治疗EGFR突变患者的疗效并不理想。两组的组合能否产生1+1>2的效果。

联合化疗治疗EGFR耐药患者，ORR为50%

周才存教授报告了特立普珠单抗与化疗药物培美曲塞和卡铂联合应用治疗EGFR+的结果。该研究包括 40 名客观缓解率 (ORR) 为 50% 和疾病控制率 (DCR) 的患者。) 达到 87.5%；中位缓解持续时间 (DoR) 为 7.0 个月；总体人群的中位无进展生存期 (PFS) 为 7.0 个月。亚组分析显示，PD-L1 阳性患者的 ORR 为 60%，中位 PFS 为 8. 2 个月。与以往单独化疗约30%的ORR和约4个月的PFS相比，免疫疗法与化疗联合可产生协同效应，大大提高疗效。目前正在进行 III 期试验。

方案9：EGFR靶向新药新上市，HER3新靶向药U3-1402拯救EGFR耐药，解决耐药控制率100%！

在 57%-67% 的 EGFR 突变患者中发现了不同水平的 HER3() 表达。为此，开发了一种新药 U3-1402。在 1 期临床研究中，晚期 EGFR 突变患者接受了 U3-1402 治疗。这些患者在接受EGFR-TKI（包括1/2代TKI和奥希替尼）后均出现进展。

结果显示，在可评估的16例患者中，所有患者均肿瘤缩小，中位缩小率为29%，DCR达到100%！关键在于U3-14-2可有效激活继发于EGFR-TKI耐药的不同通路（包括HER2、CDK4）.

EGFR和cMET双抗体JNJ-372治疗耐药患者有效率30%

新药JNJ-372是针对EGFR和cMET的双抗体。1 期研究包括 108 名接受 JNJ-372 治疗的晚期 EGFR 突变（包括敏感突变和其他罕见突变）患者。

结果引人注目。在后路治疗中，ORR高达30%，疗效涵盖了多种EGFR亚型。这些患者包括突变、MET 扩增和过去对奥希替尼的耐药性。

方案10：调整体内细胞群类型分布，化疗后挑战奥希替尼

在没有可用的靶向药物的情况下，奥希替尼耐药的患者理论上应该积极转为化疗。研究发现，化疗可使患者再次对靶向药物敏感。一项研究回顾性分析了 17/21 名突变患者。奥希替尼挑战的既往治疗线中位数为 5，奥希替尼的 ORR（15 例疗效可评估）为 33%。DCR 为 73%。另外两名患者使用奥希替尼治疗癌性脑膜炎（由肿瘤脑转移引起），其中一名患者头痛和恶心明显缓解。