奥希替尼耐药怎么办的处理策略及解决方案！

最近发现平台上很多患者社区的很多患者都在咨询：奥希替尼耐药了怎么办？的确，作为第三代EGFR靶向药物，奥希替尼无法逃脱命运耐药性。奥希替尼耐药的治疗对于延长后续生存获益非常重要。今天小编就整理了最新的奥希替尼耐药机制及解决方案总结，希望能给患者和临床治疗带来一些思考。

一、奥希替尼耐药机制

在处理奥希替尼耐药之前，首先要了解在临床实践中使用奥希替尼主要有两种方式：

首次诊断该病时检测到EGFR敏感突变（/），首个治疗药物为奥希替尼，被称为奥希替尼的一线治疗药物。

确诊EGFR突变敏感的晚期肺癌后，首次使用易瑞沙、特罗凯等第一代/第二代EGFR靶向药物，经检测为耐药阳性后，使用奥希替尼，称为 Osi 替尼的二线治疗。

以往的研究发现，在不同线号下使用奥希替尼时，虽然总体耐药机制相似，但二线耐药相对复杂。

一线和二线具有相似的主要耐药机制，即MET扩增和总和。

一线奥希替尼耐药后未出现的二次突变。

二线奥希替尼耐药的继发性基因改变，无论是EGFR原位改变，还是其他基因的旁路激活，都属于较为复杂的类型，甚至多种类型同时存在。

二线奥希替尼耐药后，可能转化为小细胞肺癌和肺鳞癌，发生率约为4%。

二、治疗奥希替尼耐药的六种策略

奥希替尼耐药后，可先根据病情进展情况进行治疗。

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进展缓慢，可以继续使用奥希替尼，配合局部治疗

研究表明，大多数对奥希替尼初始耐药的患者是孤立进展的。这些患者继续服用9291，局部治疗，仍然可以受益。因此，对于影像学进展缓慢的无症状耐药患者，可不急于换药。NCCN指南推荐有以下三种情况的患者在继续使用奥希替尼的同时，可以考虑根治性局部治疗（如立体定向放疗或手术）：①无症状进展；

②有症状的脑转移（配合脑转移，如全脑放疗、培美曲塞、替莫唑胺、鞘内注射等）；③有症状的全身（颅外）孤立病灶（转移<3-5个个体）。

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基因检测发现耐药突变并给予靶向联合治疗

如果使用奥希替尼后身体发育较快，请尽快进行基因检测，并根据突变情况进行靶向靶向治疗。

1. 单突变，一线使用奥希替尼使用一代EGFR靶向药物，耐药后一般不会出现的突变，而是会发现的单突变，因为早期使用奥希替尼可以抑制突变还将避免与其他突变共存。该基因座的突变对第一代吉非替尼或厄洛替尼更敏感，临床治疗相对容易。2. 与2. 的顺式突变仍在研究中，同时出现，位于同一条染色体上。它可以用布加替尼联合西妥昔单抗（）治疗。国内已有病例报道。一名 62 岁女性肺腺癌患者在化疗、吉非替尼和厄洛替尼耐药后接受奥希替尼治疗。

3.的反式突变和1+3代EGFR靶向药物突变和突变同时出现，位于相反的染色体上。治疗方法采用第一代TKI结合第三代药物治疗。真实案例介绍：上海胸科医院鲁顺教授在JTO杂志上发表了国内一例转化治疗案例。一名 42 岁女性肺腺癌患者在多线耐药（厄洛替尼、化疗）奥希尼治疗后得到积极治疗。3年后出现耐药，共突变，转结构，1代+3代治疗，联合贝伐单抗8个月。

4.二次MET扩增，无论EGFR抑制剂+MET抑制剂在一线还是后线使用奥希替尼，MET扩增率大致相同，15%-20%。在治疗方面，我们可以使用目前的MET抑制剂对照。例如，奥希替尼联合奥希替尼，在1b期研究中，对于奥希替尼进展后ME​​T扩增阳性的患者，使用奥希替尼+奥希替尼进行治疗。ORR（客观缓解率）为 25%，DCR（疾病控制率）为 69%，中位 DOR（缓解持续时间）为 9. 7 个月。

此外，还有奥希替尼联合卡博替尼/克唑替尼的成功案例报告。5. 除了其他靶点的二次突变和MET扩增外，奥希替尼耐药后还会出现其他旁路激活。可以使用相应的组合治疗。一些文献报道有一定疗效。

6.继发EGFR点突变：第二代EGFR靶向药物奥希替尼可用于EGFR靶点继发点突变耐药。除了常见的点突变（上面解决方案中提到的），EGFR和等位基因突变也会出现。这些患者实际上可以使用1/2代EGFR-TKI来克服耐药性。过去有很多案例报告。

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基因检测后未出现可靶向的耐药靶点，可选择新的联合方案或安罗替尼

1. 先转化疗，灵活用药，穿插或尝试挑战奥希替尼。在没有可用的靶向药物的情况下，奥希替尼耐药的患者理论上应该积极转为化疗。先前的研究表明，化疗对治疗阳性患者的有效率为 31%，中位 PFS 为 4. 4 个月。除了常规化疗外，研究表明，干预治疗和再挑战（TKI耐药后穿插其他方案再进展，之前用过的TKI再用）靶向药物也有一定的临床效果。2.安罗替尼 安罗替尼是国产小分子多靶点TKI（靶向药物）。在研究中，安罗替尼用于晚期患者的三线及后期治疗。在总人群中，与安慰剂相比，安罗替尼将总生存时间 (OS) 延长了 3.33 个月，9.63 个月与 6.30 个月。安罗替尼延长了 3.67 个月、5.37 个月和 1.40 个月的 PFS。亚组分析显示，接受安罗替尼治疗的 EGFR 患者也可以获得显着的 PFS 和 OS 益处。也已经进入医保，可以报销。3.免疫疗法不提供常规建议。可联合化疗或筛选适用人群。对于EGFR突变患者，PD1/PDL1不作常规推荐。究其原因，就是这些人免疫药物疗效低，容易出现超级进步。然而，有研究发现，PDL1高表达、吸烟的EGFR突变患者是免疫受益人群。整体来看，虽然EGFR耐药后不推荐PD-1/PD-L1单药治疗，但免疫联合化疗或抗血管生成药物在EGFR耐药患者的治疗中也取得了不错的效果。4.阿法替尼+西妥昔单抗NCCN指南推荐阿法替尼联合西妥昔单抗可作为EGFR耐药的治疗方案。5.奥西替尼增加：一般从80mg/天→/天，适用于不能通过增加体内药物浓度杀死肿瘤的新靶点的患者，尤其是乳头转移的患者。该试验招募了 21 名具有 21 个突变的软脑膜转移患者（之前的治疗线中位数 = 3，均使用 EGFR 靶向药物），每天接受奥希替尼治疗。有8例突变。结果表明，软膜的确认ORR为33.33%，DCR达到76.19%。这是一个案例。下图A和图B显示了奥希替尼（80mg→）增加前后脑软膜病变的变化。增加剂量后，病灶的作用可达到部分缓解PR。下图A和图B显示了奥希替尼（80mg→）增加前后脑软膜病变的变化。增加剂量后，病灶的作用可达到部分缓解PR。下图A和图B显示了奥希替尼（80mg→）增加前后脑软膜病变的变化。增加剂量后，病灶的作用可达到部分缓解PR。

6.“脉冲”特罗凯：

大剂量在短时间内给药，临床上没有统一的给药方案。NCCN 指南推荐“脉冲”特罗凯治疗 EGFR 转移患者。

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新靶点药物或“第四代”TKI（参与临床试验）

1.U3-1402（HER3靶向药物）

2020 WCLC 报道了一项 I 期临床研究 () 评估 HER3 抑制剂 U3-1402 (-, 5.6 mg) 在 EGFR-TKI 奥希替尼治疗和铂类化疗失败后晚期 EGFR 突变患者中的使用/ kg) 治疗的安全性和有效性。中位治疗时间3. 5个月，中位随访时间5个月。55%的患者仍在继续治疗。疗效图瀑布图如下：1例达到CR，13例确诊为PR，3例为PR。

2.单药或联合三代TKI，对奥希替尼耐药性和希望的强烈挑战！2020年ESMO会议报道了EGFR突变患者单药或联合治疗的I期临床试验。在45例奥希替尼耐药患者中，总有效率可达36%，疾病控制率可达60%。是目前奥希替尼耐药后最有效的方案。因此，一旦JNJ-6372上市，奥希替尼/阿米替尼联合6372将解决耐药问题，并可能冲击一线和二线。

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靶向药物轮换（民间做法，不推荐强者）

奥希替尼耐药后，仍有一些私营部门的靶向药物在使用方法之间切换，通过不同耐药机制细胞群的轮换来抑制肿瘤进展。但该方案不受临床试验数据支持，故不推荐。这里有两个例子。

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治疗转化小细胞肺癌：除化疗效果外，奥希替尼病例轮换治疗也有效

病理类型的转变是奥希替尼耐药的原因之一。2018年8月，哈佛大学R.教授对41名奥希替尼耐药患者进行分析，发现6名患者发生了转化小细胞肺癌。这类患者的突变都没有了（说明他们独立于小细胞），但通常伴随着TP53、RB1等小细胞中常见的基因突变。对于这类人群，治疗方案需要结合EP等小细胞肺癌化疗方案。患者组多次遇到此类患者，对症用药效果良好。

这是奥希替尼轮换治疗的一个例子。一名 61 岁女性晚期肺腺癌脑转移患者呈阳性。她接受了吉非替尼、厄洛替尼、化疗和阿法替尼治疗 4. 2 年。患者右侧胸膜转移灶检测出突变（组织为腺癌），但发现右侧膈肌附近的胸膜肿瘤已转化为小细胞肺癌。患者使用奥希替尼和化疗（卡铂+伊立替康）轮​​换治疗，病变进展后立即换用另一种方案，如下图所示。

参考

1.Adam J. 等人。和离线 EGFR- 肺 .2020

2.2020 WCLC

2020 ESMO

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