阿斯利康制药：化药3+4类【原研企业】

【原公司】阿斯利康制药

【注册分类】化学药品3+4类

【规格】0.25g

【适应症】

适用于既往接受过化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。既往化疗主要是指铂类和多西他赛治疗。

【项目描述】

1.主要化学成分

吉非替尼的化学名称为：N-(3--4-)-7--6-(3-)-4-。其结构式为：

分子式：

分子量：446.90

CAS号：-35-2

化合物专利 .X 于 2016 年 4 月到期。

2.适应症

本品适用于既往接受过化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。既往化疗主要是指铂类和多西他赛治疗。

化疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的疗效是根据客观缓解率指标建立的。没有对照研究显示改善疾病相关症状和延长生存期的临床益处。本品用于非小细胞肺癌二线治疗的现有数据仅基于非对照临床研究，需要通过精心设计的对照临床试验进一步证实。

对于非小细胞肺癌的一线治疗，两项大型随机对照临床试验结果表明：铂类双联化疗方案联合本品未见任何获益。因此，吉非替尼不适合这种治疗。

3.药理学和毒理学

吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂，通常在上皮来源的实体瘤中表达。

吉非替尼广泛抑制裸鼠异种移植的人类肿瘤细胞的生长并抑制其血管生成。在体外，它可以增加人肿瘤细胞株的凋亡，抑制血管生成因子的侵袭和分泌。在动物实验或体外研究中，已证实吉非替尼可提高化疗、放疗和激素治疗的抗肿瘤活性。

毒理学研究

非临床（体外）研究数据表明，吉非替尼有抑制心脏动作电位（如QT间期）复极过程的可能性。然而，从临床研究和上市后监测中获得的安全性数据并未表明吉非替尼对心脏有任何不良影响。

致癌、致畸和生殖毒性

尚未进行吉非替尼的致癌研究。吉非替尼在基因突变分析（细菌和体外哺乳动物细胞）和裂解试验（体外哺乳动物细胞和体内大鼠微核试验）中未显示出基因毒性作用。

在交配前 4 周和怀孕 7 天之间给予吉非替尼 20 mg/kg/天（根据体表面积计算为 0. 临床剂量的 7 倍）会影响雌性小鼠的排卵并导致黄体减少。

在器官形成期，给予可产生母体毒性剂量的吉非替尼。在大鼠中，成骨不全的发生率增加，在兔中观察到胎儿体重减轻。在大鼠中未观察到畸形，仅在产生严重母体毒性的剂量下才在兔中观察到畸形。

当给哺乳期大鼠口服 5 mg/kg 吉非替尼（根据体表面积为临床剂量的 2 倍）时，吉非替尼和一些代谢物广泛分泌到乳汁中。

大鼠妊娠和分娩期间给予吉非替尼20mg/kg/天的剂量（按体表面积计算0.临床剂量的7倍）可降低幼鼠的存活率。

4. 国内外上市

吉非替尼由英国阿斯利康制药公司开发。2002年首次在日本上市，2005年我国批准进口治疗不适合化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的一线药物。

除进口阿斯利康药品外，没有国内企业生产上市。

【技术流程】

1. 吉非替尼原料

起始原料：3.4--7--4--6-ol , 3--4-, N-(3- ) 。包括4个化学反应步骤。

化学试剂：DMF、草酰氯、氯仿、碳酸氢钠、异丙醇、氢氧化钠、甲醇、盐酸、碳酸钾、碘化钾、异丙醚、无水乙醇等。

我们开发的是无水单晶形式。

2. 吉非替尼片

根据原研究工艺，采用湿法制粒。由于原料不溶于水，因此配方中所用原料的粒径受到严格控制，省略了具体参数。

所用辅料有：一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁。

使用胃溶性薄膜包衣：羟丙甲纤维素、聚乙二醇300、二氧化钛、氧化铁红、氧化铁黄等。

【技术转让】

公司掌握了吉非替尼片的先进配方技术和质量控制方法。在制剂水平和质量控制研究方面，可与原市售制剂进行一致性评价。同时可提供吉非替尼片仿制及应用技术服务。