一种甲苯磺酸索拉非尼索拉非尼片剂及其制备方法有必要吗？

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种甲苯磺酸索拉非尼片及其制备方法。

背景技术：

索拉非尼甲苯磺酸盐的化学名称是 4-(4-{3-[4--3-()]})-n2--2--4-甲苯磺酸盐，分子式为·和分子量为 637.03。它具有以下结构式，其药用形式通常为甲苯磺酸盐形式。

甲苯磺酸索拉非尼是拜耳公司研发的口服多靶点抗癌药物()，可同时抑制细胞表面存在的多种激酶，包括raf激酶和血管内皮生长因子受体-2(-2)，血管内皮生长因子受体-3(-3)，血小板衍生生长因子受体-β(-β)，试剂盒和 flt-3。拜耳，2006 年 9 月 0.2g 甲苯磺酸索拉非尼公司生产的片剂以商品名()在国内上市，用于治疗不能手术的晚期肾细胞癌，以及不能手术或远处转移的肝细胞癌。

甲苯磺酸索拉非尼是一种水溶性差的药物。为了提高药物口服后的溶出度，需要将药物充分微粉化。一般要求甲苯磺酸索拉非尼原料的粒径d90小于20μm。

为了获得足够细的甲苯磺酸索拉非尼，工业上通常采用喷射粉碎的方式来实现，这会显着增加药物的生产成本，同时也增加了药物的暴露概率。由于甲苯磺酸索拉非尼是一种抗肿瘤药物，其毒副作用较大，暴露增加会对生产工人的健康产生不利影响。非常细小的药物颗粒也会给工业生产带来困难，如静电较大或粉尘飞扬较多，也会造成混合效率差等不良影响。

因此，寻找一种对药物粒径要求不高、能简化生产工艺的处方和制备方法是十分必要的。

技术实现要素：

本发明的目的是解决上述技术问题。提供的处方能有效促进甲苯磺酸索拉非尼的溶解。即使药物的粒径比较大，例如原料的粒径d90在20-60μm之间，药物仍然很快。溶解速率。

根据本发明的索拉非尼药物组合物，稀释剂选自微晶纤维素、乳糖或甘露醇中的一种或多种。优选地，稀释剂是微晶纤维素。稀释剂的量为0.>5至4％，优选1％至2％。

根据本发明的索拉非尼药物组合物，所述结合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮或羟丙甲纤维素中的一种或多种。优选地，粘合剂是羟丙甲纤维素。结合剂的用量为0.5～2.5%，优选1%～2%。添加的方法是配制一定比例的粘合剂添加，或直接添加到配方中。

根据本发明的索拉非尼药物组合物，所述增溶剂选自十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯氢化蓖麻油或吐温20，优选地，所述增溶剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油。增溶剂的量为0-2%，优选0.5%～1.5%。添加的方法是配制一定比例的粘合剂添加，或直接添加到配方中。

根据本发明的索拉非尼药物组合物，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠和交聚维酮中的一种或多种，​​优选地，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。更优选地，崩解剂以内添加和外添加的形式添加，其中内添加量为1％-15％，外添加量为1％-15％，更优选的内添加量为5％ -10%，外加量为1%-15%。用量为5%～10%。内崩解剂与外崩解剂的重量比为1:0.5~2，优选1:1~1.5。

根据本发明的索拉非尼药物组合物，所述润滑剂选自硬脂酸钠富马酸钠、二氧化硅或滑石粉中的一种或多种。优选地，润滑剂是滑石。润滑剂用量为0～1.5%，优选0.5%～1%。

本发明还提供了一种甲苯磺酸索拉非尼药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

1) 将处方量的甲苯磺酸索拉非尼、稀释剂、粘合剂和崩解剂（内加）过筛混合，将增溶剂混合成水溶液，然后湿法制粒；

2) 上一步制备的颗粒干燥后，加入崩解剂（外加）和润滑剂，混合均匀，压成片剂。

详细方法

比较例1和实施例1-5

表格1

准备过程：

1、将甲苯磺酸索拉非尼、微晶纤维素、羟丙甲纤维素和交联羧甲基纤维素钠（内添加）混合，将月桂基硫酸钠或聚氧乙烯氢化蓖麻油混合成水溶液，然后润湿造粒；

2、 将上述颗粒湿法造粒并干燥；

3、 加入交联羧甲基纤维素钠（另加）、滑石粉，压成片；

4、 薄膜上涂有一种叫做欧巴代的包衣粉。

测试在实施例1至5和比较例1至2中制备的片剂和商业制剂的溶出曲线。检测方法如下：溶出介质为ph1.0+1% sds盐酸溶液，溶出介质体积，溶出介质温度37±0.5℃ ，转速为桨法。溶出曲线的结果示于表2中。

表 2

通过实施例1和2的对比可以发现，粒径对索拉非尼的溶出影响较大，原料粒径d90控制​​在5.5μm，实现快速溶出。

通过实施例1～3可以发现，通过调整处方组成，使用大粒径原料（粒径d90在20-60μm之间），可以使药物快速溶解。

通过实施例4～5可以发现，通过更换表面活性剂，可以进一步促进药物的快速溶出。

技术特点：

1. 一种甲苯磺酸索拉非尼的药物组合物，由甲苯磺酸索拉非尼、稀释剂、粘合剂、增溶剂、崩解剂和润滑剂组成，其中崩解剂通过内外加法，各组分的重量百分比如下：

2.根据权利要求1所述的甲苯磺酸索拉非尼药物组合物，其中各组分的重量百分比如下：

3.根据权利要求2所述的甲苯磺酸索拉非尼药物组合物，其中内崩解剂与外崩解剂的重量比为1:0. 5~2，优选1:1~1. 5.

4.根据权利要求1所述的甲苯磺酸索拉非尼药物组合物，其中所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖或甘露醇中的一种或多种，​​优选微晶纤维素。

5.根据权利要求1所述的甲苯磺酸索拉非尼的药物组合物，其中所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮或羟丙基纤维素中的一种或多种，​​优选羟丙甲纤维素。

6.根据权利要求1所述的甲苯磺酸索拉非尼的药物组合物，其中所述增溶剂选自十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯氢化蓖麻油或吐温20，优选聚氧乙烯氢化蓖麻油。

7.根据权利要求1所述的甲苯磺酸索拉非尼的药物组合物，其中所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮中的一种或多种，​​优选交联羧甲基纤维素钠。

0.1@>如权利要求1所述的甲苯磺酸索拉非尼药物组合物，其特征在于，所述润滑剂选自富马酸钠硬脂酸钠、二氧化硅或滑石粉中的一种。一种或多种，​​优选滑石。

0.2@>根据权利要求1所述的甲苯磺酸索拉非尼药物组合物，其特征在于，甲苯磺酸索拉非尼的粒径d90为20-60μm。

1.如权利要求1-8任一项所述的甲苯磺酸索拉非尼药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

1) 将处方量的甲苯磺酸索拉非尼、稀释剂、粘合剂和崩解剂过筛混合，将增溶剂混合成水溶液，然后润湿造粒；

2) 上一步制备的颗粒干燥后，加入外用崩解剂和润滑剂混合，压成片剂。

技术总结

本发明涉及一种甲苯磺酸索拉非尼的药物组合物及其制备方法。本发明公开了一种甲苯磺酸索拉非尼的药物组合物。原料药粒径较大，药物溶出速度较快。本发明涉及一种工艺流程简单、对原料粒径无特殊要求、产品溶出度好的片剂的制备方法。

技术研发人员：曾进；沉锦阳；朱宏伟；李珊珊；孙运东

受保护技术用户：江苏豪森药业集团有限公司

技术研发日：2010.1@>12.11

技术发布日期：2020.06.19