EGFR基因突变靶向药物没有效果，肿瘤病人的一个耐药症状

肺癌是我国男性和女性死亡率最高的癌症类型。对于肺癌中的非小细胞肺癌，如果是肺腺癌的一个亚型，患者可能有很高比例的EGFR突变，这意味着可以使用的一代靶向药物包括易瑞沙、特罗凯和；第二代靶向药物包括阿法替尼和达克替尼；第三代靶向药物包括奥希替尼。但为什么有些患者有EGFR基因突变，靶向药物无效呢？或者是靶向药物已经使用了一段时间，但很快就会出现肿瘤对药物的耐药性，却找不到耐药的原因？

其实一切都是因果，癌症患者出现了耐药的症状，肯定是有原因的，只是没有被发现。

今天就来看看文献，供大家解读。通过对数千例EGFR基因突变肺癌患者的分析，确定是否存在一些融合突变（RTK和BRAF的融合突变），从而导致使用靶向药物。反抗。以及使用靶向靶向药物组合是否能够缓解患者的症状，取得良好的治疗效果。

2012年6月至2017年10月，本研究收集了3505例EGFR基因突变阳性的非小细胞肺癌临床样本。52%的患者在EGFR外显子19有缺失突变，37%有点突变。占5.8%，占3.1%，占1.8%。下图展示了这些患者的基因突变情况以及相应的靶向治疗过程。

其中，31份EGFR基因突变样本中检测到激酶融合突变，占0.9%。BRAF 10例（占32%），ALK 7例（占23%），RET 6例（占19%），6例（占19%），1例EGFR（占对于 3.2%)，1 个案例是 (3.2%)。还有两个首次发现的突变，即-BRAF和-ALK。下图显示了相应的融合位点和融合伴侣基因。

在这项研究之前，这 31 名患者中有 27 名先前被诊断出患有 EGFR 基因突变或曾接受过 EGFR 靶向药物的治疗。在这27名使用靶向药物的患者中，有12名在靶向药物之前有样本，在药物之前的样本中没有发现融合突变。如果发现多位融合突变患者联合使用融合突变对应的靶向药物和EGFR靶向药物，患者可以观察疗效和获益。

在这项研究中，一名 70 岁的亚洲女性不吸烟，最初被诊断出患有转移性肺腺癌。原发肿瘤病灶基因检测发现EGFR基因有突变，无RTK等重排突变。

1. 患者使用特罗凯10个月，病灶明显缩小，达到部分缓解。

2. 病情进展时，检测到低剂量突变，换用阿法替尼治疗2个月，病情稍有进展。

3. 患者开始以每天80mg的剂量开始使用第三代药物，持续10个月，获得部分缓解。

4. 三代药耐药后，进行血液基因检测，发现EGFR基因一开始有点突变，但没有突变。但是发现了一个新的突变，那就是-ALK融合突变。

5. 患者开始接受艾乐替尼联合泰瑞沙的治疗。艾乐替尼每天使用两次，剂量为 600 毫克。患者病情明显缓解，病灶缩小，治疗反应时间长达6个月。

文章还描述了一个-RET融合突变的案例。使用卡博替尼（每天 20 毫克）与阿法替尼组合后，患者很快得到缓解。

这一结果表明受体酪氨酸激酶RTK和BRAF的融合突变很少见，但这并不意味着它不存在。一旦出现，仍会导致对EGFR靶点产生耐药性。因此，当分析不清楚靶向药物耐药的原因时，可能是检测范围或检测方法不全面。例如，如果耐药基因数量少，单维DNA检测无法识别未知的融合基因突变。是否可以考虑扩展到RNA和蛋白质分子检测，类似于的多分子检测平台，综合检测碱基替换、插入突变、拷贝数扩增和重排突变。

还是有朋友说融合突变导致EGFR靶向药物耐药的概率很低？最多的是这些。但问题是并非所有肺癌都是这样的突变。如果碰巧赶上了这种罕见的融合基因突变引起的耐药性，对于那个患者来说，这意味着100%。如果你早点发现麻烦制造者，你会更积极主动。

参考：

AB, Zhu VW, et al., and BRAF 是罕见的但对EGFR, of (2018), doi: 10.1016/ j.jtho.2018.05.027.