贝伐单抗联合化治疗单抗剂量治疗方法及方法解析

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1 材料与方法

1.1 病例选择 2010年5月至2012年4月在我科收治的转移性结直肠癌患者共22例，均符合以下标准：①细胞学或组织病理学证实的晚期结直肠癌患者，包括已发生远处转移的患者。初诊或术后复发时有器官转移，术后随访时有远处器官转移；②病灶为实体瘤，可通过CT或MRI等影像学检查客观测量；③患者行为状态（ECOG）评分0~2分，预计生存时间>3个月，肝肾功能及血常规基本正常；④均接受贝伐珠单抗联合治疗

1.2 治疗方法 所有患者均接受贝伐单抗（瑞士罗氏制药公司，规格100 mg/4n~，批号）联合化疗，贝伐单抗剂量为美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐的5 mg/。kg，每 2 周重复一次或 7.5 mg/kg，每 3 周重复一次。联合化疗方案包括：5例联合基于LOHP的化疗（计划或方案），15例联合基于CPT-11的方案（方案或方案）化疗，2例联合培美曲塞单药方案化疗。22 例患者共治疗 74 个周期，平均每例患者 3.4 个周期。

1.3 观察指标 化疗2个周期后，根据实体瘤疗效评价标准（1.1版）进行疗效评价。完全缓解（CR）：所有靶病灶消失；部分缓解（PR）：病灶长径总和降低I>30%；疾病进展（PD）：病灶总长径增加1>20%或出现新病灶；稳定（SD）：基线病变的总长度减少但未达到 PR 或增加但未达到 PD。客观缓解率（ORR）为CR+PR（%），疾病控制率（DCR）为CR+PR+SD（%）。毒副作用按照美国国家癌症研究所（3.0版）标准进行评价。

1.4 统计处理本研究采用SPSS 13.0统计软件进行数据统计分析。临床观察指标（ORR和DCR）的比较采用卡方检验（3×2表计算3个率的总体比较）。做一个双面测试，用 P

2 结果

2.1 近期疗效评价 22例患者均至少接受2个周期的治疗，再接受8个周期的治疗。22例患者中，无CR患者，6例PR（27.3%），12例sD（54.5%），4例PD（18.2%），ORR为27.3%，DCR为81.8% . 具体疗效见表2。卡方检验显示，一线、二线或三线及以上治疗的患者ORR和DCR差异无统计学意义（x=4.67， P>0.05)；贝伐珠单抗联合用药不同 化疗方案间ORR和DCR差异无统计学意义（x=1.16，P2.2。安全性观察。所有接受治疗的患者，观察到的副作用轻微，包括恶心和呕吐、粒细胞）。（白细胞）减少、腹泻、血压升高、出血等。其中，血液学毒性为粒细胞减少症，14例发生，以Ⅰ～Ⅱ级为主，3例出现Ⅲ～Ⅳ级粒细胞减少症。粒细胞集落刺激因子（GCSF），腹泻的发生率较高。认为是应用CPT-11引起的，但大多为Ⅰ～Ⅱ级，仅有2例出现Ⅲ级以上腹泻。贝伐单抗相关副作用包括高血压4例，尿潜血1例，血尿1例，均为12级；1例3级蛋白尿，对症治疗后好转。所有病例均未见动脉血栓形成、胃肠道穿孔和严重出血事件。血压升高、出血等。其中血液学毒性为粒细胞减少症，14例，主要为Ⅰ～Ⅱ级，3例出现Ⅲ～Ⅳ级粒细胞减少症。腹泻的发生率更高。认为是应用CPT-11引起的，但大多为Ⅰ～Ⅱ级，仅有2例出现Ⅲ级以上腹泻。贝伐单抗相关副作用包括高血压4例，尿潜血1例，血尿1例，均为12级；1例3级蛋白尿，对症治疗后好转。所有病例均未见动脉血栓形成、胃肠道穿孔和严重出血事件。血压升高、出血等。其中血液学毒性为粒细胞减少症，14例，主要为Ⅰ～Ⅱ级，3例出现Ⅲ～Ⅳ级粒细胞减少症。腹泻的发生率更高。认为是应用CPT-11引起的，但大多为Ⅰ～Ⅱ级，仅有2例出现Ⅲ级以上腹泻。贝伐单抗相关副作用包括高血压4例，尿潜血1例，血尿1例，均为12级；1例3级蛋白尿，对症治疗后好转。所有病例均未见动脉血栓形成、胃肠道穿孔和严重出血事件。血液学毒性为中性粒细胞减少症，14例，主要为Ⅰ～Ⅱ级，3例出现Ⅲ～Ⅳ级粒细胞减少症。用粒细胞集落刺激因子（GCSF）治疗后，腹泻发生率较高。认为是应用CPT-11引起的，但大多为Ⅰ～Ⅱ级，仅有2例出现Ⅲ级以上腹泻。贝伐单抗相关副作用包括高血压4例，尿潜血1例，血尿1例，均为12级；1例3级蛋白尿，对症治疗后好转。所有病例均未见动脉血栓形成、胃肠道穿孔和严重出血事件。血液学毒性为中性粒细胞减少症，发生14例，主要为Ⅰ～Ⅱ级，3例出现Ⅲ～Ⅳ级粒细胞减少症。用粒细胞集落刺激因子（GCSF）治疗后，腹泻发生率较高。认为是应用CPT-11引起的，但大多为Ⅰ～Ⅱ级，仅有2例出现Ⅲ级以上腹泻。贝伐单抗相关副作用包括高血压4例，尿潜血1例，血尿1例，均为12级；1例3级蛋白尿，对症治疗后好转。所有病例均未见动脉血栓形成、胃肠道穿孔和严重出血事件。3 例中性粒细胞减少症为 III 至 IV 级，经粒细胞集落刺激因子（GCSF）治疗后，腹泻发生率较高。认为是应用CPT-11引起的，但大多为Ⅰ～Ⅱ级，仅有2例出现Ⅲ级以上腹泻。贝伐单抗相关副作用包括高血压4例，尿潜血1例，血尿1例，均为12级；1例3级蛋白尿，对症治疗后好转。所有病例均未见动脉血栓形成、胃肠道穿孔和严重出血事件。3 例中性粒细胞减少症为 III 至 IV 级，经粒细胞集落刺激因子（GCSF）治疗后，腹泻发生率较高。认为是应用CPT-11引起的，但大多为Ⅰ～Ⅱ级，仅有2例出现Ⅲ级以上腹泻。贝伐单抗相关副作用包括高血压4例，尿潜血1例，血尿1例，均为12级；1例3级蛋白尿，对症治疗后好转。所有病例均未见动脉血栓形成、胃肠道穿孔和严重出血事件。仅2例出现Ⅲ级以上腹泻。贝伐单抗相关副作用包括高血压4例，尿潜血1例，血尿1例，均为12级；1例3级蛋白尿，对症治疗后好转。所有病例均未见动脉血栓形成、胃肠道穿孔和严重出血事件。仅2例出现Ⅲ级以上腹泻。贝伐单抗相关副作用包括高血压4例，尿潜血1例，血尿1例，均为12级；1例3级蛋白尿，对症治疗后好转。所有病例均未见动脉血栓形成、胃肠道穿孔和严重出血事件。

3 讨论

近30年来，全身化疗一直是晚期结直肠癌患者综合治疗的主要方法。传统化疗方案以5-Fu为基础，其治疗的中位生存时间约为12个月；LOHP和CPT-11应用于临床后，5-Fu/CF联合LOHP或化疗可显着提高短期有效率，延长疾病进展时间，延长中位生存时间治疗后至18～21个月。近10年来，新型分子靶向疗法（如贝伐单抗和西妥昔单抗）的出现和临床应用，显着改善了晚期结直肠癌患者的预后。

贝伐珠单抗是一种重组人源化单克隆IgG1抗体，能够识别和抑制人源化VEGF的主要亚型。其主要作用机制是通过特异性结合VEGF，阻断VEGF与血管内皮细胞表面受体（Fit-1和KDR）的结合。其结果是直接阻止肿瘤新生血管形成并最终抑制肿瘤的生长和扩散。并转移远方。此外，肿瘤血管存在结构缺陷，使血管壁通透性增加，增加肿瘤组织空间内的压力。结果是细胞毒药物对肿瘤的治疗作用减弱。贝伐单抗可通过特异性结合VEGF，改善肿瘤微血管结构，促进其正常化，可增加肿瘤细胞对化疗药物的摄取，提高疗效。此外，研究结果提示，VEGF在结直肠癌等恶性肿瘤细胞中表达升高，而结直肠癌患者VEGF过表达与癌细胞的侵袭和生长密切相关，增加患癌风险。复发转移，预后不良。因此，抗VEGF疗法是结直肠癌。靶向治疗的重要方面。复发和转移的风险增加，预后不良。因此，抗VEGF疗法是结直肠癌。靶向治疗的重要方面。复发和转移的风险增加，预后不良。因此，抗VEGF疗法是结直肠癌。靶向治疗的重要方面。

贝伐单抗进入临床以来，已有多项大样本临床研究结果证实，贝伐单抗联合化疗可以提高晚期结直肠癌患者的疗效，提高长期生存率。对于本研究涉及的化疗方案，包括5-FU/LV方案、IFL方案（CFF-11+5-Fu+LV）、方案、方案等，研究表明，贝伐珠单抗联合上述方案化疗方案已取得成效。有利。研究结果还表明，贝伐单抗联合化疗在晚期结直肠癌的二线治疗中也具有临床获益。同时，2010年发表的5项研究共2728名患者的荟萃分析表明，贝伐珠单抗联合标准化疗较单纯化疗具有显着的生存优势，患者无进展生存期延长17.1%，总生存期延长8.6% %。上述临床研究结果证实，贝伐单抗联合不同化疗方案在晚期结直肠癌二线治疗中显示出广泛而明确的抗肿瘤活性，使得晚期结直肠癌患者治疗后的中位生存时间由18岁进一步延长。仅化疗-21个月就超过24个月。总生存期延长了 8.6%。上述临床研究结果证实，贝伐单抗联合不同化疗方案在晚期结直肠癌二线治疗中显示出广泛而明确的抗肿瘤活性，使得晚期结直肠癌患者治疗后的中位生存时间由18岁进一步延长。仅化疗-21个月就超过24个月。总生存期延长了 8.6%。上述临床研究结果证实，贝伐单抗联合不同化疗方案在晚期结直肠癌二线治疗中显示出广泛而明确的抗肿瘤活性，使得晚期结直肠癌患者治疗后的中位生存时间由18岁进一步延长。仅化疗-21个月就超过24个月。

贝伐单抗在临床应用中的毒副作用包括高血压、蛋白尿、动脉血栓形成、胃肠道穿孔、出血、伤口愈合缓慢、口角炎和充血性心力衰竭等，但要及时保护和监测血液。、凝血功能、血压、心肝肾功能等，可显着降低这些副作用，且不影响治疗过程，患者耐受良好。

本组有22例患者。尽管68.2%的患者接受了二线及以上治疗，但仍实现了27.3%的客观有效率，与国内外同类研究结果相近，表明贝伐珠单抗联合常用化疗方案在晚期结直肠癌的治疗。只是因为随访时间不够，所以没有关于患者长期生存（即总生存和无进展生存）的数据。这项工作将在后续跟进中得到补充和完善。此外，研究结果提示贝伐珠单抗联合化疗治疗安全可靠，主要副作用为Ⅰ～Ⅱ，与其他文献报道一致。所有病例仅发生1例贝伐单抗治疗相关的3级蛋白尿，未见药物性血栓形成、胃肠道穿孔、严重出血反应。可能的原因是本研究纳入的病例数较少，上述副作用的发生率普遍较低。

贝伐单抗联合化疗对晚期结直肠癌的治疗有很好的效果。同时，副作用发生率低，患者耐受性良好。虽然本研究病例数有限，但更多结果需要进一步研究证实；但我们相信，随着贝伐单抗在包括结直肠癌在内的恶性肿瘤临床研究和应用的不断进步，必将为肿瘤的分子靶向治疗带来新的飞跃。