奥希替尼()耐药后怎么办,众多肿瘤靶向新药临床试验

奥希替尼耐药时怎么办，许多新的肿瘤靶向药物临床试验或能打破困境

JNJ-6372治疗奥希替尼耐药数据

第三代EGFR抑制剂奥希替尼（）是治疗EGFR突变非小细胞肺癌的标杆。它带来了“1+3”和“2+3”的序贯治疗方案，让3年、5年甚至更长的生存期成为可能。

但大多数接受第三代EGFR抑制剂的患者耐药时间在1年左右，而现在距离奥希替尼的普及已经3-5年。对耐药的第四代EGFR抑制剂的需求正在扩大。

这一次，我们将与大家分享一个非常重要的临床试验结果。在本次试验中，研究人员分析了使用EGFR/MET双重抗vmjw(、JNJ-6372)和第三代EGFR抑制剂拉扎替尼()联合方案，与奥希替尼联合治疗已获得良好的初步数据关于铂类化疗后疾病进展的非小细胞肺癌患者的疗效！

1、耐药患者，缓解率41%

数据公布时，中位随访时间4.6个月，在80名可评价患者中，总体控制率高达41%！患者的临床受益率，其中包括11周内完全缓解69%的患者出现缓解、部分缓解和病情稳定。

2、多线治疗患者，缓解率仍为21%

即使在接受了大量预处理的患者，即一线使用过铂类化疗、奥希替尼等治疗方案的患者中，联合方案的缓解率仍为21%，临床获益率仍然是 21%。51%。

第三代EGFR抑制剂，包括奥希替尼，已广泛用于非小细胞肺癌患者。尤其是在我国非小细胞肺癌患者EGFR突变检出率极高的情况下，大量患者正面临或即将面临奥希替尼耐药的问题。

奥希替尼作为第三代药物，可以破解第一代和第二代EGFR抑制剂的耐药突变，但癌细胞非常狡猾，仍有可能对这种药物产生相应的耐药突变，如MET、HER2/3和EGFR突变等。如何破译这些耐药突变成为进一步探索奥希替尼在临床实践中潜力的关键之一。

JNJ-6372是近期备受关注的EGFR/MET双抗体，已获FDA批准用于治疗EGFR突变的非小细胞肺癌。该药物独特的靶点组合使其潜力远远超出“难治性突变”。

目前，JNJ-6372联合拉泽替尼治疗奥希替尼耐药患者的中国中心临床试验正在招募中国患者。这样的前沿项目试用机会非常难得，招生筛选也会更加严格。有意申请本次试验的患者可联系基因医学交流-临床新药招募中心，提交案例并申请入组评估。

新药研发如火如荼：开启“后奥希替尼时代”

使用第四代药物或另一种新药来克服第三代药物的耐药突变是新药开发的最主流思路之一。根据基因分析结果，对第三代EGFR抑制剂耐药后最常见的突变类型包括MET（约25%）、EGFR //和//三重突变（约20%~40%）和HER2/ 3 等待。

目前治疗奥希替尼耐药的主要研究方向包括第四代EGFR抑制剂（EGFR抑制剂）、EGFR/MET双抗体、“奥希替尼+”联合方案等。目前已披露的研究成果。如有相关患者想了解临床试验详情，可咨询临床新药招募中心。

01、EGFR：最常见的耐药突变

大多数接受第三代EGFR抑制剂治疗的患者耐药时间在1年左右，而现在距离奥希替尼的普及已经有3到5年的时间。对第四代EGFR抑制剂的需求正在扩大。

EGFR()突变是最常见的第三代EGFR抑制剂耐药突变，即发生突变的患者再次对EGFR抑制剂耐药时最常见的突变类型。此类突变主要分为两类：EGFR // 和 // 三重突变。

1)第四代EGFR抑制剂“国研”进入世界前列

目前，首个进入临床试验阶段的第四代EGFR抑制剂是一家中国制药公司研发的新药。该药不针对EGFR等突变类型，而是专门针对第三代EGFR抑制剂耐药后的常见突变，因此对第三代药物耐药患者的治疗效果更好。

目前，临床前试验已经显示出良好的效果，进一步的人体试验正在进行中，我们将密切关注试验结果。

此外，国外药企研发的BLU-945在临床前研究中也显示出极好的潜力，目前正在进行进一步的临床试验。

2)顺?反? 一些患者可能会受益于上一代药物治疗

EGFR抑制剂耐药引起的突变/突变也分为顺式突变和反式突变，对耐药后的治疗有重要影响。

我们都知道人类的DNA是双链结构。当突变发生在同一条DNA链上时，称为/顺式突变，当两个突变发生在不同DNA链上时，称为/反式突变。. 临床上，顺式突变较为常见，约占85%。

不过，从治疗的角度来看，这些比较少见的反式突变患者可能是“幸运的”——这些患者对第一代+第三代EGFR抑制剂的联合方案更为敏感。

许多临床应用案例证实了该方案的效果，小规模试验的结果也已在ASCO会议上发表。采用第一代EGFR抑制剂吉非替尼+第三代EGFR抑制剂奥希替尼联合治疗，患者中位无进展生存期约22.5个月，总体缓解率高达8 8.9%；在疾病进展的患者中，产生耐药的原因都是旁路扩增，未检测到突变。但该方案的缺点是患者在治疗过程中出现的不良反应较为明显，耐受性稍差。

相信很多患者已经从这种治疗模式中受益。我们非常希望研究人员能够进一步优化治疗方案，明确适应症范围，减少或减少不良反应，让更多患者从中受益。

02、MET：亚型很多，有些亚型有市面上的药

从第一代到第三代EGFR抑制剂，MET是一种令医生和患者头疼的耐药突变。并且与MET相关的亚型有很多，包括MET扩增、c-MET过表达、MET外显子14跳跃突变等，即使是同一种药物，这些亚型的疗效也不一样，总体上并不理想。.

直到近两年MET抑制剂和EGFR/MET“双抗体”问世，这些患者终于迎来了新的希望。

1)MET抑制剂：多种新药问世，耐药、脑转移患者受益

近两年多款MET抑制剂获批上市，其中包括最早获得日本厚生劳动省批准的、获得美国FDA批准的、获得美国FDA批准的等。中国的MNPA。这些已经上市的药物和即将上市的新药在治疗 MET 突变患者方面显示出远优于以往方案的效果。

其中，瑞普替尼治疗总有效率达到42.4%，卡马替尼治疗总有效率达到67.9%，两种药物的疾病控制率均超过90%，缓解持续时间分别达到 12.39 个月和 9.72~11.14 个月。

特布替尼在治疗脑转移患者方面也显示出良好的潜力，全身客观缓解率为52.4%，疾病控制率为76.2%；中位缓解持续时间 9.5 个月，中位无进展生存期 9.5 个月。

萨沃利替尼治疗的MET外显子14跳跃突变患者，总体缓解率为49.2%，疾病控制率为93.4%，中位缓解持续时间9.@ >6 个月。

亚组分析结果显示，新治疗患者总体缓解率为54.2%，疾病控制率达到95.8%，中位缓解持续时间6.8月；在接受萨沃利替尼治疗的患者中，萨沃利替尼治疗的总体缓解率也达到了46.0%，疾病控制率也高达91.9%。对于接受过多线化疗、免疫治疗或靶向治疗的患者，中位无进展生存期为 13.8 个月。

2)EGFR/MET双抗体：“双管齐下”突破耐药困境

既然MET突变是EGFR耐药的最重要原因之一，那么使用双靶点抑制剂，即“双抗体”药物，能否将治疗效果提升到更高的水平？

这样的治疗思路也受到了关注。EGFR-MET双靶点抑制剂治疗第三代EGFR抑制剂耐药患者的I期临床试验初步结果在ASCO会议上发表，引起广泛关注。

结果显示，47例既往接受过第三代EGFR抑制剂治疗的患者，总体缓解率达到21%；在具有、c-MET 扩增和其他突变类型的患者中观察到缓解。

目前，该药与同一靶点药物治疗非小细胞肺癌的临床试验正在进行中，有需要的患者可以联系我们了解详情。

3)奥希替尼 + 萨沃替尼：奥希替尼耐药后 MET 异常的“解决方案”

前面我们多次提到试验，认为这是一个真正将靶向治疗的“个性化”发挥到极致的临床试验。

这项研究的重点是对第三代 EGFR 抑制剂奥希替尼耐药的患者。在研究中，所有接受奥希替尼耐药的患者都将再次接受基因检测，并根据检测结果进行治疗。

例如，如果患者的耐药表现为MET扩增，那么他们将接受奥希替尼+沃利替尼（国产MET抑制剂）的方案。从目前公布的数据来看，这个方案的效果还是相当不错的。

20例患者中，17个病灶可评价，这些患者的总体缓解率为41%，疾病控制率为82%；此外，3级及以上不良事件发生率为30%，3例（15%）患者因不良事件停止联合方案治疗，但无因不良事件死亡。

03、HER3抑制剂：ADC“家族”又有“救命药”，疾病控制率很高

HER2/3突变也是奥希替尼耐药的主要原因之一。日本的U3-1402是一种HER3抗体偶联药物。在之前的ESMO会议上，研究人员已经披露了该药治疗EGFR抑制剂耐药患者的疗效数据，疾病控制率达到了惊人的70%！

研究中，86%的患者既往接受过奥希替尼治疗，90%的患者曾接受过化疗；患者治疗线数中位数为4线，其中EGFR抑制剂治疗线2线。

当然，U3-1402最具开创性的意义在于，根据ASCO和WCLC会议上公布的结果，无论是哪种耐药突变，都可以从这种药物的治疗中获益。这意味着，一旦该药成功获批上市，对EGFR抑制剂耐药的患者很可能正在等待一款“普世价值”的重磅新药。

04、EGFR

除了 MET 和 RET 等异常，还有一种真正让医生和患者头疼的 EGFR 突变亚型——外显子 20 插入突变。此类患者被认为不太可能从包括奥希替尼在内的 EGFR 抑制剂治疗中获益，缓解率在 0% 到 28% 之间，第一代和第二代药物的中位无进展生存期在 3 个月内。.

在一项筛查晚期非小细胞肺癌患者的统计研究中，中位无进展生存期仅为2.86个月，中位总生存期仅为7.45个月，甚至更少与其他 EGFR 突变亚型的 10.45 个月和 25.49 个月相比，三分之一以上。

当然，在“特效药”诞生之前，医生们也考虑过另一种方案。如果常规方案效果不佳，将药物剂量改为更高剂量会有什么影响？

荷兰的一项试验使用大剂量奥希替尼（160 mg）治疗 24 名 EGFR 阳性、阴性晚期非小细胞肺癌患者。结果总体缓解率为27%，其中临床完全缓解1例；中位无进展生存期为 5.5 个月，中位缓解持续时间为 8.2 个月，中位缓解持续时间为 8.2 个月。位总生存期 15.8 个月。21% 接受治疗的患者需要减少剂量。

虽然增加了剂量，但27%的反应率与其他报道相近，不良事件发生率也相近，并不理想。对于患者来说，目前更好的选择是在国外已获批上市的两种药物之外，再参与该靶点药物的临床试验。

1)EGFR-MET双抗体：缓解率和生存时间，优势显着

随着研究重点的倾斜，EGFR抑制剂的临床试验越来越多，患者的治疗前景十分光明。

（TAK-788)治疗的总体反应率为35%，中位治疗时间为13.9个月，中位无进展生存期为7.3个月。

（JNJ-6372)治疗的总体缓解率为40%，中位治疗时间为11.1个月，中位无进展生存期为8.3个月，总寿命中位数 22.8 个月。

治疗的总体反应率为27.8%，中位反应持续时间为6.5个月。

目前，针对EGFR患者的临床试验较多。有需要的患者，以及想参加临床试验和尝试新药治疗的患者，可联系基因药物采集-临床新药招募中心了解详情，或将病历及联系方式发送至招募中心邮箱()至申请。

05、癌细胞表面抗原突破：奈昔单抗“无视”耐药性

（）这个名字相信很多患者都很熟悉。的确，虽然这款药已经获批用于肺鳞癌的适应症，但对患者疗效的提升并不明显，表现一直不温不火，与各种“突破性”新闻无关.

然而，在2019年ASCO大会上，奈昔单抗成为“黑马”，再次被发掘出前所未有的新潜力。奈昔珠单抗+奥希替尼联合治疗对多种EGFR抑制剂耐药的患者，取得了优异的缓解率。

其中，第一代和第二代EGFR抑制剂耐药患者联合方案的总体缓解率为29%；对于第三代EGFR抑制剂耐药的患者，总体缓解率为13%；其中，治疗/双突变患者，总体缓解率达到50%！

药物非常特别。作为大分子药物，其作用部位是癌细胞表面的EGFR受体，而不是小分子药物靶向的细胞内酪氨酸激酶。在越来越多的小分子药物以压倒性优势取代大分子药物之际，这种药物又一次以“黑马”的身份出现，让人不得不感叹。，却没有找到这种药物的最佳适应症，导致药物的“强度”不足。

“后奥希替尼时代”，新药来袭，先行试验

除了上述比较常见的耐药突变类型外，还有少数患者因RET融合等突变而产生耐药，虽然与上述耐药类型的患者不同，有新药或新药疗效明确的药物。不过，也有一些临床试验项目正在研究治疗这类耐药突变，如奥希替尼联合（即LOXO-292)方案等）。

看完这篇总结，相信大家已经看到了“后奥希替尼时代”多样化、个性化的治疗方案。但如果要选择适合自己的，首先要确定自己的耐药突变类型。

随着精准癌症治疗的发展，基因检测已成为每一位癌症患者确诊后的必经之路。无论是新治疗的患者，还是经过一系列治疗后出现耐药的患者，都应在基因检测的指导下选择最有可能的方案，才能真正延长生存期。

奥希替尼耐药，患者靶向治疗“目录”翻到底？当然不是。无数的研究人员和医生在不断地编写和扩充这个可以“延长”患者生命的“目录”，开启了一个紧随“奥希替尼时代”的“后奥希替尼时代”。

我们衷心希望这些新药临床试验取得圆满成功，为癌症患者带来更多有价值的选择。