中国将改变EGFR突变阳性晚期人群的一线标准治疗模式

中国专家发起的一项研究或将改变未来EGFR突变阳性晚期人群的一线标准治疗模式！为了进一步延长患者的无进展生存期（PFS），世界各地开展了大量研究，探索在抑制剂（TKI）药物基础上的第一代或第二代酪氨酸激酶联合用药。由于贝伐珠单抗和厄洛替尼作用于不同靶点，在抗肿瘤机制上具有协同作用，临床前研究证明两者联合可增强抗肿瘤作用。

2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙巴塞罗那隆重召开。当地时间9月30日上午，由广东省人民医院吴以龙教授和周庆教授牵头的(1509)项研究成果首次公开发表，周庆教授报告了结果1509研究旨在评估贝伐单抗+厄洛替尼一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性。

该研究由吴一龙教授牵头，多位国内研究人员共同发起，在中国A国家多中心后期比较一线贝伐珠单抗（A）联合厄洛替尼（T）和厄洛替尼（T）， EGFR突变阳性疗效和安全性的随机对照、开放III期临床研究。主要研究终点是独立审查的 PFS。

从这个 ESMO 上公布的结果来看，这是一个非常漂亮的阳性结果。A+T组独立审查的中位PFS为18个月，T组中位PFS为11.3个月（HR=0.55，P

从各个亚组的研究结果来看，有一些非常有趣的现象，这也是研究的亮点：

19 缺失和 EGFR 突变是两种最常见的 EGFR 突变类型。该研究还对这两种最经典的EGFR突变亚型进行了相应的分析。从结果来看，接受A+T治疗的患者获益似乎更为显着。PFS独立审查结果高达19.5个月，比TKI单药9.7个月长近10个月，这也是前瞻性临床研究取得的最好成绩抗血管联合EGFR-TKI治疗。

在研究中，我们还意外地发现A+T治疗模式对脑转移患者也有很好的效果，HR值的结果非常好。虽然机制尚不明确，但可能与贝伐珠单抗治疗晚期脑转移患者的良好疗效有关。因此，从研究数据来看，亚组和脑转移亚组的患者使用A+T治疗显示出更好的获益，这也是该研究的一个突破。

A+T的耐药机制是近年来的研究热点和关注焦点，研究也进行了相关的前瞻性分析。该研究收集并分析了基线、耐药后和治疗过程中的样本数据。结果显示，A+T组耐药后突变较少，其他突变和扩增形式较少。相比之下，研究人员在 T 组中观察到更多的突变和扩增形式的耐药性。这说明A+T组患者的耐药形式比较简单，为以后克服耐药带来了很多启示。

值得注意的是，基于研究“A+T”模式带来的显着效益，国家药品监督管理局（NMPA）将对该研究进行全面审查。中国研究人员发起的未来临床试验非常重要。“A+T”模式有望申请新适应症，为EGFR突变阳性患者的一线治疗带来新选择。

A+T联合治疗的安全性是很多医生关心的问题。那么A的加入是否会显着增加不良事件的发生呢？

与之前贝伐单抗相关研究中的安全性报告一致，该研究没有出现意外的不良反应。贝伐单抗的加入确实会带来一些药物特异性不良反应，如蛋白尿和高血压。在研究中我们还发现3级及以上的不良事件、高血压和蛋白尿，A+T组和T组的发生率分别为18.5% vs 3.3%、< @8.3% vs 0，都在预期范围内。

一方面，对于医生来说，蛋白尿和高血压是常见的不良事件，相对容易处理和调节；患者对高血压、3级及以上蛋白尿的自我认知不明显。它对日常生活质量没有太大影响。另一方面，A+T组3级及以上不良事件稍高，可能与用药时间长有关。总体而言，不良事件可控可控，A+T 是一种有效且可耐受的治疗选择。

深度点评A+T模型对未来临床治疗的影响

评价一项临床试验的意义和价值，必须从三个方面来考察：

第一，根据研究的原始设置和方法能否达到主要终点？这项研究无疑是成功的。基于预先设定的研究方法和统计方法，A+T达到了研究的主要终点，PFS甚至优于预期的结果；

第二，对照组的数据与之前的研究数据是否一致？研究中T组的PFS结果为11.3个月，与以往厄洛替尼研究的数据一致，说明整体研究质量可控；

第三，研究亚组的结果是否一致？在研究中，19缺失、脑转移等亚组的数据都表明A+T比T有更好的获益，所以这是一个更有说服力的结果。基于以上三个方面，该研究可以说是一项成功且具有临床意义的试验。

事实上，2004年以来，国内外对EGFR-TKI进行了大量探索和研究。但是，由于种族和医疗环境的差异，国外临床研究的数据不一定能指导中国的临床实践。该研究的意义在于，它是首个在中国晚期EGFR突变阳性患者中开展的随机对照、开放式、多中心III期大规模临床研究，真正弥补了中国EGFR数据缺乏的不足。突变阳性患者。因此，可以肯定地说，中国EGFR突变阳性患者的一线治疗将产生巨大影响。

此外，研究成果对特殊人群用药指导也具有临床意义。之前的证据表明，EGFR-TKI治疗的效果不如19缺失患者。在研究中，A+T 将 PFS 提高到与 19 缺失相同的水平，甚至更好。脑转移患者的疗效与无脑转移患者基本相同。因此，对于这些特殊患者实施精准治疗，A+T治疗模式具有较高的临床参考价值。

总生存期（OS）一直被视为评价肿瘤临床获益的金标准。从这个标准来看，该研究的中位OS达到了38.6个月，PFS也取得了不错的成绩。

事实上，仍有一些领域值得研究和探索。首先，研究中亚裔人群的数据不能完全代表中国人群的数据。由于纳入研究的中国患者人数仅为 18 人左右，因此中国人群的数据没有足够的说服力；其次，目前的OS结果还需要深入的随访分析，包括奥希替尼治疗进展后的后续治疗。不同国家的分析，不同国家治疗差异对OS的影响等；第三，OS的评价标准是否过重。过去，由于患者的后路治疗选择较少，我们将 OS 与 PFS 等同起来。随着越来越多的后路治疗选择，一线治疗对OS的影响肯定会受到挑战。研究中OS达到38.6个月，PFS为18.9个月，相差近20个月。PFS后患者的生存归功于奥希替尼一线治疗效果难免有些牵强。

最后，更值得我们思考和探索的问题是如何进行序贯治疗？目前EGFR突变患者会选择按照传统的治疗顺序依次给药，待病情进展后再进行序贯治疗。哪种治疗方案可以从这一点上看，尘埃落定还没有尘埃落定，让患者获得最长的生存获益和最长的免化疗治疗时间（TKI治疗时间）。

在当前免疫治疗时代，EGFR突变患者未来有哪些值得探索的方向？

一是克服不可切除的Ⅲ期肺癌的治疗困境。目前，不可切除的Ⅲ期患者的标准治疗模式是铂类双药联合化疗和同步放疗（放疗和化疗）。但是对于这样的EGFR突变患者，是否应该采用同样的治疗模式呢？新的治疗模式怎么样？值得未来思考和探索。

其次，治疗趋于更精准，探索EGFR-TKI疗效更好的亚组。在过去的临床实践中，已经发现EGFR TKI对不同的突变亚型有不同的影响。因此，未来的治疗应该针对不同的突变亚型进行细化和分层。如果能够针对不同的突变亚型找到准确有效的治疗方法，肯定会提高EGFR突变总体人群的生存率。

概括

中国对肺癌治疗的探索从未停止，一直在朝着更加精准高效的方向发展，始终为延长患者的生存而努力。在中国进行的III期研究是中国首个在EGFR突变患者中确认A+T方案的大规模临床研究。A+T的应用增加了许多+患者的一线治疗选择，尤其是外显子21突变和脑转移患者。必将对中国未来的临床实践产生重大影响。.

吴一龙，肿瘤学教授，博士生导师，特聘科学奖获得者，广东省人民医院（GGH）终身主任，广东省肺癌研究所（GLCI）名誉主任，广东省肺癌转化医学重点实验室主任，吴界平基金会肿瘤学系主任，原中国临床肿瘤学会（CSCO）主席，中国医师协会精准医学专业委员会副主任委员，广东省临床试验协会（GACT）主席，中国胸腔肿瘤协作组（）主席，国际肺癌研究会董事会（BOD）核心成员，国际分期委员会前成员，欧洲肿瘤学会（ESMO）驻华总代表。

周青，主任医师，博士生导师，广东省人民医院广东省肺癌研究所副所长，肿瘤中心肺三内科主任，中国临床肿瘤学会副秘书长，秘书长中国胸腔肿瘤研究协作组（）龙，广东省妇联肺癌专业委员会主任。专长：肺癌多学科综合治疗及转化研究。擅长肺癌的分子靶向治疗和免疫治疗，对生物标志物指导下的肺癌精准治疗有深入研究。发表文章：发表SCI论文70余篇，最高影响因子24.8分，单篇被引用108次。科研与获奖：主持国家“十三五”重点研发计划项目1项，国家自然科学基金项目3项，省级科研项目多项。主译翻译一部著作，参与国际国内多中心临床研究100余项，获国家科技进步二等奖1项、中华医学科技奖一等奖1项、一等奖1项广东省科学技术奖二等奖二等奖2项。国家自然科学基金项目3项，省级科研项目多项。主译翻译一部著作，参与国际国内多中心临床研究100余项，获国家科技进步二等奖1项、中华医学科技奖一等奖1项、一等奖1项广东省科学技术奖二等奖二等奖2项。国家自然科学基金项目3项，省级科研项目多项。主译翻译一部著作，参与国际国内多中心临床研究100余项，获国家科技进步二等奖1项、中华医学科技奖一等奖1项、一等奖1项广东省科学技术奖二等奖二等奖2项。