EGFRTKI+抗血管生成药物的治疗模式可以显著延缓EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌

作者：邵毅，天津医科大学总医院肿瘤科副主任医师

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多项研究证实，第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合抗血管生成药物可显着延缓EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌患者的疾病进展。第三代EGFR TKI奥希替尼已成为EGFR突变患者的一线标准治疗，那么奥希替尼联合抗血管生成治疗能否进一步提高疗效？近期，奥希替尼联合贝伐单抗的两项研究给出了初步答案。

EGFR TKI+抗脑转移患者血管生成，ORR达100%

奥希替尼联合贝伐珠单抗一线治疗晚期EGFR突变患者的I/II期研究[1]发表在该杂志上。共有 49 名患者参加了该研究。I期研究采用“3+3”剂量递增法确认该方案的安全性和耐受性，II期研究探讨该方案的12个月无进展生存率（PFS）。

在 49 名患者中，15 名 (31%) 在基线时有脑转移。I期未发生剂量限制性毒性（DLT），证实了奥希替尼+贝伐单抗方案的可行性。部分II期研究发现，奥希替尼+贝伐珠单抗的12个月PFS率达到76%，中位PFS为19个月（图1），客观缓解率（ORR）为80%（图） 2A)。

图 1 PFS 分析结果

6 名可评估脑转移患者的 ORR 达到 100%（图 2B）。共有 10%（5/49） 患者出现中枢神经系统进展，其中 3 例在基线时出现脑转移。尚未达到颅内 PFS。

图2（A）患者的最佳反应；(B) 最佳颅内反应

疗效分析发现EGFR突变和较短的PFS持续检测6周（16.2个月 vs 9.8个月，P=0.04）和OS（小于VS 10.1个月，P=0.002）相关（图3）。耐药机制包括鳞状细胞癌转化（n=2），多态性转化（n=1） 和获得性 EGFR 突变（n=1） 和突变（n=1））。

图 6 周后突变清除和未清除患者的 (A) PFS 和 (B) OS

唯一与治疗相关的 4 级不良事件 (AE) 是蛋白尿（n=1），未发生 5 级 AE。一名患有基础心脏病的患者出现 2 级射血分数下降，导致停药。13患者 减至 40 mg Qd。

本研究证实了奥希替尼联合贝伐单抗的安全性。但在研究中，奥希替尼作为单药的中位PFS达到了18.9个月，ORR为80%。联合方案的疗效似乎没有增加疗效。联合方案具有良好的中枢保护作用。本研究和本研究的颅内 ORR 分别为 100% 和 66% [1,2]。然而，由于本研究只能评估6名脑转移患者，因此联合治疗对脑转移有效。在患者中的作用需要通过更大样本的研究进一步验证。

奥希替尼+贝伐单抗后线治疗可提高ORR！

《JAMA》杂志近日公布了一项II期WJOG研究的结果[3]，该研究评估了奥希替尼+贝伐珠单抗治疗EGFR突变阳性患者的疗效。该研究纳入了 87 名未接受第三代 EGFR TKI 治疗的突变患者，随后 II 期部分的 81 名患者随机接受奥希替尼 + 贝伐珠单抗（n=40） 或奥希替尼药物（n= 41） 处理。

在纳入的患者中，26% 有脑转移，21% 接受过细胞毒性化疗，15% 接受过抗 VEGF 治疗。与奥希替尼组相比，奥希替尼+贝伐珠单抗可提高患者的ORR。两组的 ORR 分别为 68% 和 54%，但 PFS 相似。两组的中位 PFS 分别为 9.4 个月 vs 13.5 个月（HR=1.44，P=0.20，图 4）.中位OS无显着差异，两组中位OS均小于22.1个月（P=0.96，图5）.

图 4 PFS 结果分析

图5 OS结果分析

亚组分析发现，联合组与未接受抗VEGF单克隆抗体治疗的患者相比，既往接受过抗VEGF单克隆抗体治疗的患者PFS明显更差，接受和未接受抗VEGF治疗的患者PFS明显更差。 -VEGF 单克隆抗体治疗的 PFS 明显更差。患者的中位 PFS 为 4.6 个月 vs 11.1 个月（HR=0.41，P=0.03）。是否接受抗VEGF单克隆抗体治疗对奥希替尼单药治疗组的结果没有影响，接受和未接受抗VEGF单克隆抗体治疗的患者的中位PFS为15.1个月vs 13.7 个月（HR=1.19，P=0.85）（图6）.

图6 过去是否接受过抗VEGF治疗对PFS的影响

联合组中最常见的 3 级或更高 AE 是蛋白尿 (23%) 和高血压 (20%)。11% 的患者发生间质性肺病，均为 1/2 级。

可见，奥希替尼+贝伐珠单抗用于治疗的突变患者可以带来ORR的提高，但缓解率并不能转化为长期获益。尤其是对于过去接受过抗血管生成药物的患者，联合治疗方案的效果更差。因此，现有证据不能支持奥希替尼+贝伐单抗的广泛应用，希望WJOG等大型研究结果的公布能给我们带来明确的答案。

参考

[1] 于哈，AJ，A，等。of 和 on -Free for With EGFR- Lung: A 1/2-Open-。杂志。2020 年 7 月 1;6(7):1048-1054. doi: 10.1001/.2020.1260[2] JC, Ohe Y, J, et al . 在 EGFR-非细胞肺中。N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125. doi: 10.1056/.[3] H , Toi Y, H, et al. of Plus vs in With EGFR – Non– Cell Lung With – West 2. JAMA. 2021 Jan 7;. doi: 10.1001/.2020.675 8.