近年来单抗靶向治疗和免疫治疗为非小细胞肺癌患者获益

近年来，靶向治疗和免疫治疗为非小细胞肺癌（）患者带来了更多希望和生存获益。与抗血管生成药物联合治疗是一些患者的标准治疗选择之一。自从教授于 1971 年创立血管生成理论以来，科学家们开始意识到血管生成是抑制癌症发展的潜在靶点。肺癌的肿瘤血管生成受肿瘤血管生成因子和抗血管生成因子的相互作用和调控。目前已知的促血管生成因子包括血管内皮生长因子（VEGF）、转化生长因子（TGF）、表皮生长因子（EGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）等。 其中，靶向VEGF/及下游信号通路靶点是研究的热点。目前，现有的VEGF包括：VEGF抑制剂、抑制剂、多靶点小分子TKI。本文综述了抗血管生成药物联合化疗和EGFR TKI治疗的研究进展。

抗血管生成药物联合化疗

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贝伐单抗联合化疗

贝伐珠单抗是一种重组人源化VEGF单克隆抗体，可结合VEGF-A并抑制信号通路。它是 FDA 批准的第一种抗血管生成药物。作为一种广泛使用的抗血管生成药物，多项研究表明，贝伐珠单抗可为晚期患者带来临床获益。III期ECOG 4599研究显示，首次在化疗中加入贝伐珠单抗使患者的OS超过1年。两组分别为12.3个月和10.3个月，死亡风险显着降低了21%，而客观缓解率（ORR）增加了一倍多（35%） 15%）。2006年，贝伐单抗联合紫杉醇/卡铂被FDA批准用于局部不可切除的晚期或复发或转移性非鳞状细胞癌的一线治疗。大型III期研究旨在评估贝伐单抗联合吉西他滨/顺铂晚期的疗效和安全性。结果显示，贝伐珠单抗组的无进展生存期（PFS）显着延长，ORR和缓解时间（次要终点）也显着改善。同时，贝伐单抗+含铂化疗在亚洲人群中也显示出良好的疗效，尤其是在研究中。贝伐珠单抗组和化疗组的中位PFS分别为9.2个月和6.5个月，中位OS​​分别为24.3个月和17.7个月. 维持治疗 在 2011 年的 ASCO 会议上，研究表明，与贝伐单抗相比，贝伐珠单抗联合培美曲塞作为维持治疗可带来显着的 PFS 获益，但 OS 无获益。2019年ASCO大会上公布了两项研究。ECOG研究显示，贝伐珠单抗联合培美曲塞组与贝伐珠单抗或培美曲塞维持治疗相比，可显着延长患者的PFS，但OS获益不明显。联合组的中位 PFS 和中位 OS 分别为7.5 个月和 16.4 个月。培美曲塞组和贝伐珠单抗组的中位 PFS 分别为 7.5 个月和 16.4 个月。@5.1 和 1<@5.9 个月，3.2 个月和 14.4 个月。另一项研究表明，与贝伐单抗相比，联合维持治疗可显着延长 PFS，但在 OS 改进方面没有显着差异。然而，EGFR野生型患者组的OS显着提高。

02

雷莫芦单抗联合化疗

是一种人源 IgG1 单克隆抗体，可特异性结合胞外域并对其具有高亲和力。III 期研究包括 1253 名在含铂化疗后进展的 IV 期患者。结果显示，+多西他赛组与安慰剂+多西他赛组的中位OS分别为10.5个月和9.1个月（P=0.0235）.两组的PFS分别为4.5个月和3.0个月（P<0.0001）。基于此，2014年，雷莫珠单抗+多西他赛获批FDA 用于晚期二线治疗。

03

多靶点TKI联合化疗

多项研究表明，多靶点TKI联合化疗未能给患者带来生存获益，如研究、研究、ZEAL研究、研究。随后的 LUME 研究改变了过去 10 年临床研究遇到的瓶颈。该研究包括一线治疗失败的患者。结果显示，与安慰剂组相比，尼达尼布+多西他赛可显着提高患者的PFS，两组分别为3.4个月和2.4个月。两组之间的 OS 没有显着差异。然而，在肺腺癌亚组中，与安慰剂组相比，Nida Nimb + 多西他赛使患者的 OS 延长了 2. 3 个月。基于此，2014年，尼达尼布联合多西他赛获 EMA 批准用于晚期或转移性肺腺癌的二线治疗。该研究评估了舒尼替尼联合化疗用于IIIB/IV期患者一线化疗后维持治疗的有效性和安全性。结果显示舒尼替尼组和安慰剂组的中位PFS分别为4.3个月和2.6个月（P=0.0006），然而，两组的中位OS无显着差异，分别为11.7个月和12.1个月。安罗替尼作为我国自主研发的小分子多靶点TKI，可有效抑制FGFR、c-kit等靶点。基于0303研究，安罗替尼被NMPA批准用于三线治疗。

抗血管生成药物联合EGFT TKI

VEGF 和 EGFR 信号通路可能有许多平行的下游信号通路。生物学原理支持同时抑制 EGFR 和 VEGR 信号通路可以增强抗肿瘤活性并阻断 EGRF 抑制剂的耐药性。临床前研究显示了良好的结果。目前，临床研究正在验证VEGF抑制剂联合EGFR抑制剂是否可以延长患者的生存期。01

单克隆抗体联合EGFR TKI

当年结合第一代EGFR进行的BeTa研究表明，厄洛替尼联合贝伐珠单抗可延长未选择人群（3.4个月vs 1.7个月）患者的PFS 2015年1001研究旨在评估吉非替尼联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变阳性患者的疗效和安全性。研究表明，一线贝伐珠单抗联合吉非替尼治疗EGFR突变患者能产生更好的临床获益且耐受性良好，而外显子19缺失患者获益更多。该研究是首个探索厄洛替尼联合贝伐单抗治疗EGFR突变患者的前瞻性随机对照II期研究。结果显示，厄洛替尼联合贝伐珠单抗组和对照组的中位PFS分别为16个月和9.7个月，进一步证实了该联合方案的有效性。基于此，2016年贝伐珠单抗联合厄洛替尼被EMA批准用于EGFR突变晚期非鳞状患者的一线治疗。在2018年ASCO大会上，教授公布了长期随访的结果。接受一线联合治疗的患者的中位 OS 接近 5 年，但两个治疗组的中位 OS 没有显着差异。该研究的后续失访率达到了16%。因此，需要进一步的III期研究来验证联合方案是否能带来OS获益。基于该研究的有希望的结果，

结果显示，厄洛替尼组和联合组的中位PFS达到16.9个月，较对照组延长了3.6个月。该研究是首次在中国人群中评估贝伐单抗联合厄洛替尼的疗效和安全性的研究。2019年ESMO大会公布的结果进一步证实了联合疗法的疗效。联合组和单药组的中位 PFS 分别为 18 个月和 11.3 个月（HR=0.55），与对照组相比，联合用药组组在7个月时接近绝对获益，亚组分析显示突变患者获益更多，两组中位PFS分别为19.5个月和9.7个月（HR=0. 5< @1）。此外，近30%的基线脑转移患者被纳入研究，PFS HR0.42，表明“A+T”可能会给这些患者带来更多的好处。联合二代和三代EGFR当年发表的一项II期研究表明，与阿法替尼相比，阿法替尼联合贝伐珠单抗在治疗EGFR突变阳性患者方面表现出更好的效果。功效。二代EGFR TKI+贝伐珠单抗一线治疗的疗效值得期待。此外，第三代EGFR TKI奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗晚期患者的疗效也在进行中。2019年在ASCO大会上，奥希替尼联合贝伐珠单抗I/II期研究初步结果公布。结果表明，联合治疗安全可控，疗效好，ORR为80%，即使该研究纳入71%的脑转移患者，中位PFS为18.4个月。

2019年ASCO会议研究更新结果显示，EGFR突变且无CNS转移的晚期患者被随机分配接受厄洛替尼+雷莫芦单抗或厄洛替尼+安慰剂治疗。结果显示联合治疗显着延长患者的PFS，分别为19.4个月和12.4个月（P<0.0001）。目的目前正在探索奥希替尼联合雷莫芦单抗与奥希替尼在 EGFR 突变患者中的疗效。

02

多靶点 TKI 联合 EGFR TKI

2017 WCLC 会议宣布了一项单臂、多中心临床研究。结果表明，呋喹替尼+吉非替尼显示出良好的疗效。17例患者联合治疗的ORR为76.5%，临床受益率为100%。呋喹替尼+吉非替尼显示出良好的治疗潜力，其他进一步的临床研究验证了其疗效。阿帕替尼是一种高度选择性的抑制剂。研究正在探索阿帕替尼联合吉非替尼治疗晚期非鳞状患者的疗效和安全性。研究结果值得期待。一项研究评估了安罗替尼联合厄洛替尼治疗初诊EGFR突变阳性晚期患者的疗效。结果显示，27例患者的ORR为92.6%，DCR为100%。参考：

H、Q、徐杰等。非细胞肺的新产品 .J Res Clin。2020;146(3):631–64<@5. doi:10.1007/ -020--6

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