EGFR突变是非小细胞肺癌中最常见的靶点：一代替尼治疗EGFR

EGFR突变是非小细胞肺癌最常见的靶点，但也是EGFR突变，为什么有些患者靶向治疗效果较差或很快产生耐药性。重要的原因之一是EGFR上还存在一些罕见的突变，例如，等等。第一代EGFR TKI药物已不能满足这些患者的需求。还有哪些靶向药物可以用于这种罕见且难治的EGFR突变？编辑总结会议更新如下。

治疗策略

博西替尼治疗 EGFR 的 ORR 为 55%，创历史新高

()是一种针对罕见EGFR和HER2外显子20插入突变的新型靶向药物。II期试验正在评估单药治疗的疗效，试验招募EGFR（n=50）或HER2（n=13）非小细胞肺癌患者，口服16 mg ）每天，EGFR 组和 HER2 组的大多数患者都接受了铂类化疗（86% 和 77%）、TKI 治疗（34% 和 15%）或 PD-1/PD-L1 治疗（54% 和 62%） ）。

在 EGFR 组的 44 名可评估患者中，ORR 为 55%，确认的 ORR 为 43%。意向治疗人群的中位无进展生存期为5.5个月，数据截止时仍有19例患者正在接受治疗，其中6例已接受治疗超过 1 年。在 HER2 组的 12 名可评估患者中，ORR 为 50%，确认的 ORR 为 42%，中位 PFS 为5. 1 个月，5 名患者仍在接受治疗。本研究中，博昔替尼治疗EGFR的ORR创历史新高。在安全性方面，最常见的全级不良反应包括腹泻（69.8%）、口腔粘膜炎（69.8%）、甲沟炎（60.3%）而且干皮（58.7%），安全可控。

奥希替尼联合EGFR单克隆抗体和单独使用奥希替尼可以和EGFR一起玩

奥希替尼联合激素耐药治疗EGFR，ORR为50%

宣布奥希替尼联合奈妥珠单抗治疗EGFR的I期扩展队列结果。最终可评价疗效4例，部分缓解2例，ORR为50%，中位PFS5.3个月。

国内1例奥希替尼联合西妥昔单抗治疗EGFR，无进展生存时间超过5个月

奥希替尼不仅可以与对耐药的联合用药，临床前研究表明，西妥昔单抗可以增强奥希替尼对EGFR的抑制作用。广州中山大学肿瘤中心发布了奥希替尼联合西妥昔单抗一例。

2018年1月，一名不吸烟的50岁男性因反复咳嗽入院。CT显示多发肺病变，肝、骨、肾和肾上腺转移。病理诊断为肺腺癌，二代测序显示EGFR（）。根据当时的研究，大多数EGFR-TKI对EGFR无效。2018年2月9日，患者开始标准化疗：培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗6个周期，随后培美曲塞+贝伐珠单抗抗6周期维持治疗。患者起初得到部分缓解，但最终病情恶化。考虑到患者体质不适合继续化疗，2018年11月14日，患者开始每天服用奥希替尼80mg，联合西妥昔单抗，每2周一次。

治疗1、2个月后，CT显示肺部原发灶及转移灶略有缩小。Ⅱ级皮疹、瘙痒等所有不良反应均可耐受。随后，奥希替尼剂量增加至1天，皮疹加重，但尚可耐受。5个月后左下叶病灶明显缩小，疗效评定为部分缓解。目前患者仍在接受联合治疗，无进展生存期大于5.0个月。

奥希替尼单药治疗EGFR，疾病控制率100%

中山大学肺癌研究中心张丽教授团队对奥希替尼治疗EGFR 患者疗效的回顾性研究进行了分析。研究中，6例EGFR 20-ins患者接受奥希替尼治疗，均为晚期肺腺癌患者，主要为女性（5/6），中位年龄64岁。其中4例患者出现）肺和胸膜转移。患者5有脑转移，患者6有骨转移。两名患者接受了奥希替尼的一线治疗，其他为≥2线治疗，其中两名患者在治疗前接受了奥希替尼其他EGFR TKI治疗。中位随访时间6.2 个月。4 名患者 (67.7%) 达到部分缓解 (PR)，2 名患者 (3<

TAK-788治疗后的行有效率为43%

TAK-788，/天治疗晚期患者治疗后研究结果公布。

结果显示，总体ORR为43%，其中脑移植患者的ORR为25%，未脑移植患者的ORR为56%。总体DCR为86%，脑转移患者为%，未脑转移患者达到100%。总体人群的中位PFS为7.3个月，脑转移患者的中位PFS为3.7m，未脑转移患者8.1m。

JNJ-372后线治疗EGFR，DCR为100%，2例患者继续受益

JNJ-372 (JNJ-) 是一种针对 EGFR 和 cMet 两个分子的人源化双特异性抗体。试验共纳入108例EGFR突变晚期患者，其中EGFR三代耐药患者58例。, 27 例 EGFR EXON 20 插入突变患者。在第一个 28 天周期内，患者接受 JNJ-372（140~1400 mg）每周一次静脉注射，之后每周两次。

ins患者亚组分析显示，27位ins患者中有8位获得PR，总有效率30%，DCR居然达到了100%！. 如此美好的数据为难治患者带来新希望，8名PR患者中就有1名对博齐替尼耐药

摘要中（P1.01-94）公布了2例EGFR患者（和），治疗13、22个周期后，继续用药，显示出持续的临床获益。肿瘤。跌幅最大的是23%和63%。

阿法替尼对EGFR疗效有限，TP53共突变预后更差

在之前的研究中，阿法替尼对 EGFR 的疗效有限。(P1.01-126） 一项研究分析了共突变对预后的影响。共突变频率最高的基因是TP53( 66.1%, 74 /112), (18.2%, 10/55), (9.1%, 5/5< @5), MLL3 (9.1%、5/55) 和 RB1 (8.0%)。

发现TP53阳性患者的OS更短。与 TP53 阴性（14.5 个月 vs30.3 个月）相比，TP53 亚型之间的 OS 没有显着差异。在设计治疗方案时，应充分考虑复杂的基因组特征，并根据其他潜在的相关共突变对患者进行分层。EGFR的共突变具有重要的预后价值。

EGFR治疗总结

一代TKI对治疗不敏感，二代TKI阿法替尼疗效有限（ORR为11%）。此外，还有阿法替尼联合西妥昔单抗治疗EGFR 20 ins患者的私人方案，患者人数仅为4例，ORR为30%。中位PFS为5.4个月（最短为2.7个月，最长为17.6个月）。

PK目前治疗EGFR的药物。总体而言，四种药物的疗效优于阿法替尼。在药物供应方面，奥希替尼已经上市，是EGFR患者最方便的药物。

EGFR罕见突变治疗策略

除/外，其他位点突变都是罕见的突变，其中，和是比较“常见”的类型。对于这三个亚型，第一代TKI疗效较差，不推荐使用。第二代达克替尼也缺乏相应的研究数据。对于这三个突变，奥希替尼和阿法替尼有更好的疗效。

奥希替尼有效克服 EFGR 的单一罕见突变和罕见共突变

奥西替尼治疗EGFR罕见/复杂突变，ORR为50%

这是一项正在进行的奥希替尼治疗+非小细胞肺癌的国际真实世界研究，来自摘要（P2.14-59）。研究人员进一步分析了奥希替尼对罕见疗效的影响突变/复杂突变。罕见突变包括：+、+、+。复杂突变包括：+两个或更多突变。该研究分析了每天接受80mg奥希替尼的3015名肺癌患者。其中，53例患者存在罕见/复杂EGFR突变，罕见/复杂突变组ORR为50%，中位PFS8.1个月，中位TTD9.0个月； ORR为57%，中位PFS为11.1个月，中位TTD为13.5个月，总体生存数据尚不成熟。

尽管罕见/复杂突变亚组的临床获益低于整体患者，但研究结果支持在此类异质人群中使用奥希替尼。

真实案例：奥希替尼完成控制和共突变，强力控制脑转移

上述试验证实了奥希替尼对同时存在多个罕见突变的积极作用。摘要（P2.14-68）另一个真实案例，也证实了奥希替尼不仅能有效抑制Co-还能兼顾脑转移。

一名 76 岁男性，有吸烟史（60 包年）和精神错乱和癫痫病史 2 周。CT显示除肺部病变外多发脑部病变，中度水肿，颈部、纵隔淋巴结、肝脏、肾上腺和骨转移。组织活检显示原发性 IVB 肺癌伴肉瘤样分化，PD-L1 为 10%。在等待NGS测序结果的同时，开始了K药+紫杉醇+卡铂的全身治疗。没有临床证据证明该计划有效。在第二个治疗周期的前一天，NGS 结果表明 EGFR（等位基因频率 49.7%）和（等位基因频率 50.8%）共突变。

根据最近的研究报告，以 80 毫克/天的剂量开始奥希替尼治疗。几周后，临床症状明显改善，神经系统症状有所缓解。治疗42天后，PET-CT显示完全缓解，脑MRI显示明显缓解。患者耐受性良好，这是奥希替尼能够有效控制罕见EGFR突变患者脑转移的首例。

真实案例：奥希替尼完全控制和共突变

（EP1.01-59）还公布了另一例。肺腺癌患者术后标本基因检测显示EGFR和共突变。肿瘤复发后，患者开始服用奥希替尼，治疗18.2个月，疗效评价为部分缓解（PR），随访仍在进行中，该病例再次表明奥希替尼对复杂罕见EGFR突变有良好疗效。

奥希替尼治疗三种罕见突变疗效不同，最高ORR为77.8%

对于不同的罕见突变，奥希替尼的疗效也不同。在一项研究中，奥希替尼的ORR（客观有效率）为57.9%，DCR（疾病控制率）为89.5%；正确的 ORR 为 37.5%，DCR 为 87.5%；处理的ORR为77.8%，DCR为100%。

阿法替尼克服罕见突变的能力远超第一代TKI，ORR高达100%

与第一代EGFR TKI相比，阿法替尼治疗罕见突变更有效，ORR为75%

在《肺》杂志发表的一篇新文章中，教授的研究团队对接受EGFR-TKI治疗的患者进行了回顾性分析，并与第一代EGFR-TKI进行了比较，并在罕见的EGFR突变晚期阶段评估了阿法替尼。患者的临床疗效。8 名具有罕见突变的患者以大约 1:1 的比例随机分配到第一代和第二代 EGFR-TKI 治疗组。

在15个月内，接受吉非替尼或厄洛替尼治疗罕见EGFR突变的患者的PFS呈现悬崖式下降，仅仅五六个月的时间，PFS从100%下降到25%左右。阿法替尼治疗组15个月内无大波动，PFS基本稳定在80%。截至数据收集之日，阿法替尼组的 PFS 仍显着高于吉非替尼或厄洛替尼治疗组（40%：12%）！阿法替尼治疗组ORR为75%，DCR为100%；吉非替尼和厄洛替尼的ORR为40%，DCR为80%。

对于EGFR罕见突变的患者，在接受阿法替尼治疗后，他们表现出更高的无进展生存期、治疗反应率以及100%的疾病控制率和零进展率。

阿法替尼对不同的罕见EGFR突变有不同的治疗效果

在一项结合 LUX-Lung 2、LUX-Lung 3 和 LUX-Lung 6 的事后分析中，在三项临床试验中，600 名患者接受了阿法替尼治疗，75 名患者 (12%) 携带罕见的 EGFR 突变。对于最常见的罕见突变，14例（77.8%, 95% CI 52.4-93.6) 突变患者，9例（5 < @6.3%, 29.9-80.2)突变患者，8例（100.0%, 63. 1- 100.0) 突变患者有客观反应。

总结

综上所述，虽然罕见且难治的 EGFR 突变一直是一个历史研究问题，但它们并非遥不可及。奥希替尼、博昔替尼等新药大量问世，还有阿法替尼等老药上市。2019年注定是EGFR靶向研究爆发的一年，我们期待着新药的研发和筛选出能受益更多的患者。返回搜狐查看更多