贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇或培美曲塞非小细胞肺癌

2016年10月，美国FDA批准（T药）用于治疗铂类化疗后进展的非小细胞肺癌。

2018年12月，美国FDA批准联合贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂用于无EGFR或ALK突变的转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。

2019年12月3日，美国FDA批准联合紫杉醇结合蛋白和卡铂用于无EGFR或ALK基因突变的转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。

2020年5月19日，美国FDA批准作为一线单药治疗PD-L1高表达且无EGFR或ALK基因突变的晚期非鳞状和鳞状非小细胞肺癌（ ）患者。

研究药物：注射剂（III期）

测试类型：对照试验（或安慰剂联合贝伐单抗 + 卡铂 + 紫杉醇或培美曲塞）

测试题目：贝伐单抗+卡铂+紫杉醇或培美曲塞联合或不联合治疗非鳞状非小细胞肺癌患者的研究

适应症：IV期非鳞状非小细胞肺癌

赞助商：（罗氏）

标准约束

1、 签署知情同意书。

2、研究员判断他可以遵守研究协议。

3、 男性或女性患者在签署知情同意书时年满 18 岁。

4、根据美国癌症分期联合委员会第 8 版手册，组织学或细胞学检查确认为 IV 期非鳞状细胞。对于混合组织学（即鳞状和非鳞状）肿瘤的患者，如果主要组织学成分为非鳞状，则满足要求，但存在小细胞成分除外。对于EGFR突变或ALK基因重排敏感且既往接受过靶向治疗的患者，必须提供接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后肿瘤组织的组织学报告。

5、以前未经治疗的 IV 期非鳞状细胞，以下情况除外：

（1）具有敏感EGFR基因突变的患者必须有疾病进展（治疗期间或治疗后）或对一种或多种EGFR TKI治疗不耐受，例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、奥希替尼或其他适用于治疗的EGFR TKI EGFR突变体。

患者有资格对一线奥希替尼或其他第三代 EGFR TKI 进行进展或不耐受。

对第一代或第二代EGFR TKIs（如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼）发生进展或不耐受且经TKI治疗后肿瘤组织中无EGFR突变证据的患者视为合格。

对第一代或第二代 EGFR TKI 进展或不耐受且肿瘤组织有突变证据的患者，以及对奥希替尼进展或不耐受的患者被认为是合格的。

致敏 EGFR 突变包括已知与 EGFR-TKI 敏感性相关的突变，包括外显子 19 del 和。

（2）携带 ALK 基因重排的患者必须有疾病进展（治疗期间或治疗后）或对一种或多种 ALK 抑制剂治疗不耐受，如克唑替尼、阿来替尼、色瑞替尼、布加替尼和劳拉替尼是适合于治疗的 ALK 抑制剂ALK基因重排患者的治疗。

6、可提供中心实验室检测的代表性肿瘤标本，确定PD-L1状态和EFGR、ALK突变。对于之前接受过靶向治疗的患者，最多需要两份肿瘤组织样本：

（1） 将使用患者最后一次 TKI 治疗后的肿瘤组织样本（以下简称“TKI 后”肿瘤组织样本）来确定 PD-L1 的表达水平，并确认接受第一个或第二代EGFR 接受TKI治疗且未接受过第三代EGFR TKI（奥希替尼）治疗的患者中没有EGFR突变的证据，根据患者报告的基因异常确认EGFR或ALK突变状态。

（2）如果患者无法提供合适的TKI后留样，不适合进行二次活检，所有PD-L1、EGFR和ALK检测，经医疗机构批准后方可使用检查员 剩下的诊断是转移后获得的肿瘤组织样本。 – 如果没有敏感的 EGFR 突变（包括外显子 19 del,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,) TKI后的组织标本中检测到组织标本，需要诊断为转移后随时收集确诊肿瘤组织标本，以确认致敏EGFR突变或ALK基因重排。

7、之前接受过新辅助和/或辅助化疗、放疗或放化疗的非转移性疾病患者，自上次化疗、放疗或放化疗至随机化的时间间隔至少为6个月，

8、 根据v1.1定义可测量的病灶：如果放疗后在该部位有明确的疾病进展记录，则只有以前照射过的病灶才能被认为是可测量的病灶，并且是以前照射过的病灶不是唯一的病变部位。

9、东方肿瘤合作组织的体能评分为0或1。

10、 预期生存时间≥ 3 个月。

11、 由以下实验室检查结果定义，有足够的血液学和末梢器官功能，这些检查结果必须在随机化前 14 天内完成：ANC≥ 1.5 × 109/L (1500/ μL)，同时无粒细胞集落刺激因子支持疗法，淋巴细胞计数≥0.5×109/L(500/μL)；血小板计数≥100×109/L（100,000不输血）/μL）；血红蛋白 ≥ 90 g/L (9 g/dL)；达到这个标准，患者可以接受输血；AST、ALT 和 ALP ≤ 2. 5 x 正常上限 (ULN)。

下列情况除外： 确诊肝转移患者：AST和ALT≤5×ULN；肝或骨转移患者：ALP≤5×ULN；血清胆红素≤1.5×ULN，以下情况除外： 已知疾病患者：血清胆红素水平≤3×ULN；血清肌酐≤1.5 x ULN；对于未接受凝血治疗的患者：INR 或 aPTT ≤ 1.5 x ULN；尿蛋白尿试纸

12、 筛查时 HIV 检测结果为阴性。

13、 乙肝表面抗原（ ）在筛查过程中为阴性。

14、 筛查时乙肝核心抗体（ ）检测为阴性，或筛查时总检测为阳性。随后的乙型肝炎病毒（HBV）DNA检测呈阴性，只有总检测结果呈阳性的患者才能进行HBV DNA检测。

15、 筛选期间丙型肝炎病毒（HCV）抗体检测为阴性，或筛选期间HCV抗体检测为阳性后HCV RNA检测为阴性。只有 HCV 抗体检测结果呈阳性的患者才会接受 HCV RNA 检测。

16、 有生育能力的女性：同意戒除性行为（没有异性交）或使用避孕方法，同意不捐卵，定义如下：治疗期间和末次给药后5个月，贝伐珠单抗注射后6个月最后一剂紫杉醇和卡铂，女性必须保持禁欲或服用年失败率

17、男性：同意禁欲（不进行异性交）或使用避孕套，同意不捐精。定义如下：对于女性伴侣有生育能力或女性伴侣怀孕的男性患者，在治疗期间必须与贝类相遇。在最后一次给予 、紫杉醇和卡铂后 6 个月内保持禁欲或使用避孕套，以防止胎儿接触这些药物。男性患者在此期间禁止捐献精子。根据临床试验时间、患者偏好和正常生活方式评估戒酒的可靠性。定期禁欲（如日历法、排卵法、

排除标准

1、 有症状的、未经治疗的或快速进展的 CNS 转移灶适用于无症状的 CNS 病变患者，只要满足以下所有标准即可接受治疗： v1.1 确认的可测量病变 必须存在于 CNS 之外. 患者无颅内出血或脊髓出血病史。患者在研究治疗开始前 7 天内未接受立体定向放疗，在研究治疗开始前 14 天内未接受全脑放疗，或在研究治疗开始前 28 天内未接受神经外科切除术。患者在治疗中枢神经系统疾病期间没有继续使用皮质类固醇。允许接受稳定剂量的抗惊厥药。转移仅限于小脑或幕上区域（即，没有转移到中脑、脑桥、髓质或脊髓）。没有证据表明在完成 CNS 指导的治疗和开始研究治疗之间有中期进展。对于筛选时新发现的无症状中枢神经系统转移的患者，在接受放疗或手术后有资格参加研究，无需重复进行脑扫描筛选。

2、软脑膜病史。

3、无法控制的肿瘤相关疼痛。需要镇痛药的患者在进入研究时必须有稳定的镇痛治疗计划。如果有适合姑息放疗的症状性病变（如骨转移或转移侵犯神经），应在随机分组前完成治疗。患者应该从辐射的影响中恢复过来。不需要最短恢复期。无症状的转移性疾病，如果其进一步发展可能导致功能障碍或顽固性疼痛（如与脊髓压迫无关的硬膜外转移），如适用，应在随机分组前考虑局部区域治疗。

4、不受控制的胸腔积液、心包积液或需要反复引流（每月一次或更频繁）的腹水允许患者使用导管（例如）。

5、不受控制或有症状的高钙血症（离子钙> 1.5 mmol/L，钙> 12 mg/dL 或校正血清钙> ULN）。

6、 活动性自身免疫性疾病或免疫缺陷，或上述病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂综合征、肉芽肿病、干燥综合征、吉兰-巴雷综合征或多发性硬化症，以下情况除外：接受甲状腺替代激素治疗且有自身免疫相关性甲状腺功能减退症病史的患者可纳入本研究。正在接受胰岛素给药且血糖得到控制的1型糖尿病患者可以参加本研究。患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅有皮肤表现的白斑患者（例如，

7、有特发性肺纤维化病史、组织肺炎病史（例如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎病史、特发性肺炎病史或在治疗期间胸部 CT 扫描发现活动性肺炎筛选期 有暴露领域放射性肺炎（纤维化）病史的患者可以参加本研究。

8、活动性肺结核。

9、 重大心血管疾病，如纽约心脏病学会心脏病（Ⅱ级以上）、随机化前3个月内发生的心肌梗死或脑血管事件、不稳定心律失常或不稳定性心绞痛。

10、在研究治疗开始前4周内接受过除诊断外的大手术，或预计在研究期间接受大手术。

11、 筛查前5年内有恶性肿瘤病史（除外），转移或死亡风险可忽略不计的恶性肿瘤除外（如5年OS率>90%），如适当治疗过的宫颈癌原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、导管原位癌或 I 期子宫癌。

12、 研究治疗开始前4周内发生的严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或重症肺炎住院。

13、在研究治疗开始前2周内服用治疗性口服或静脉抗生素和预防性抗生素的患者可纳入本研究（如使用抗生素预防尿路感染或预防尿路感染加重）慢性阻塞性肺疾病） ）。

14、过去接受过异体干细胞或实体器官移植。

15、将禁止使用实验药物，任何其他影响结果解释、增加患者治疗并发症风险、代谢功能障碍、体检结果或临床实验室结果的疾病。

16、 在开始研究治疗前 4 周内使用减毒活疫苗进行治疗，或预计在治疗期间或最后一次接种后 5 个月内接种疫苗。

17、目前使用的HBV抗病毒治疗。

18、 在开始研究治疗前 28 天内接受过批准的抗癌治疗或研究治疗。

19、 以前接受过激动剂疗法或免疫检查点阻断疗法，包括抗CTLA-4、抗PD-1）和抗PD-L1治疗性抗体。

20、接受全身免疫刺激治疗（包括但不限于干扰素或白细胞介素-2）在研究治疗开始前4周内或药物的5个半衰期内（以较长者为准）。

21、 研究治疗开始前 2 周内服用全身免疫抑制药物（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗 TNF-α 药物）治疗或预期治疗研究治疗过程中的药物，除非存在以下情况：接受短期、低剂量全身免疫抑制药物的患者或接受全身免疫抑制药物一次性冲击治疗的患者（如接受皮质类固醇治疗48小时）造影剂过敏反应）在获得临床监护仪的批准后，可以纳入研究。接受盐皮质激素（如氟氢可的松）、慢性阻塞性肺病或哮喘的皮质类固醇的患者，

22、 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏反应或全身过敏反应。

23、 已知对中国仓鼠卵巢细胞或制剂中的任何成分过敏。

24、 已知对紫杉醇、卡铂和/或贝伐单抗制剂的任何成分过敏或超敏反应。

25、 在研究治疗期间或最后一次给药后5个月内，或最后一次给药贝伐单抗+卡铂+紫杉醇后6个月内，怀孕或哺乳或可能怀孕。有生育能力的女性必须在开始研究治疗前 14 天内的血清妊娠试验呈阴性。

26、使用紫杉醇的患者：周围神经病变≥ NCI v5.0 标准定义的 2 级。

27、 高血压控制不佳（收缩压> 150 mmHg 和/或舒张压> 100 mmHg）可以通过抗高血压治疗来控制这些参数。

28、 存在高血压危象或高血压脑病。

29、 在研究治疗开始前 6 个月内，有严重的血管疾病（例如，需要手术修复的主动脉瘤，或近期外周动脉血栓形成）。

30、≥4 级静脉血栓栓塞病史。

3 1、 在研究治疗开始前 3 个月内有≥2 级咯血病史（定义为每次≥2. 5 mL 鲜红色血液）的患者。

32、 有出血倾向或凝血障碍的证据（即未使用治疗性抗凝剂时）。

33、 肿瘤侵犯或邻近大血管的证据。

3 4、 研究治疗开始前7天内，除放置血管输液器外，应在研究治疗开始前至少2天进行粗针活检或其他微创手术.

3 5、 在研究治疗开始前 6 个月内有腹瘘、胃肠 (GI) 穿孔、腹腔脓肿或活动性胃肠道出血病史。

36、 无法愈合的严重伤口、活动性溃疡或未经治疗的骨折。

37、目前或最近（研究治疗开始前 10 天）在研究开始前 7 天内使用过阿司匹林（> 325 mg/d）或氯吡格雷（> 75 mg/d），只要 INR 和/或 aPTT 不超过治疗限度，并且患者在开始研究治疗前≥2 周内已使用稳定剂量的抗凝剂，则可将全剂量口服或胃肠外抗凝剂用于治疗目的. 允许预防性使用抗凝剂。不建议同时使用直接口服抗凝治疗。

研究中心

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具体启动情况以后期协商为准

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