北京协和医学院：应用贝伐珠单抗治疗高级别胶质瘤的研究进展

作者：闫成瑞 张梦宇 马文斌 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医学院神经外科

《中华神经外科杂志》第32卷第1期，2016年1月，发表中国医学科学院神经外科、北京协和医院、北京协和医院神经外科闫成瑞、张梦宇、马文斌的文章，《贝伐单抗在高级别胶质瘤治疗中的应用研究进展》，以下为文章全文。

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高级别胶质瘤是一种恶性程度高、易复发、预后差的肿瘤。手术联合术后放、化疗效果不理想。靶向血管内皮生长因子（VEGF）的贝伐单抗具有抑制血管生长的能力，已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗复发性高级别胶质瘤。

但对于贝伐单抗与其他药物和治疗方法的联合应用在高级别胶质瘤的首治中是否有效，是否存在增加肿瘤侵袭性的不良反应等，仍有很多意见。本文将对以上问题进行概述。胶质瘤是起源于胶质细胞的肿瘤，是最常见的颅内肿瘤。据国内报道，脑胶质瘤占颅内肿瘤的35.26%~60.96%（平均44.09%）。WHO将胶质瘤分为I至IV级，其中I级和II级为低级别胶质瘤；III、IV级为高级别胶质瘤，也称为恶性胶质瘤，约占胶质瘤的76%。%。

目前比较公认的恶性胶质瘤标准治疗方案是在保证安全的前提下最大限度地手术切除肿瘤，术后替莫唑胺（TMZ）联合同步放疗，其次是TMZ辅助化疗（方案）。但对于胶质母细胞瘤，方案治疗后的中位生存时间仅为12～15个月，平均复发时间为7个月，复发后的生存时间为6～7个月。可见，目前恶性胶质瘤标准治疗方案的疗效并不理想。因此，寻找新的治疗方法以进一步提高疗效成为人们关注的焦点。

随着研究的深入，分子靶向治疗越来越受到国内外学者的青睐。其中，以血管内皮生长因子为靶点的贝伐单抗及其代表性抗血管疗法逐渐进入人们的视线。

1.VEGF 和贝伐单抗

VEGF是一种对内皮细胞具有高亲和力的糖蛋白，分为VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E等几个亚型。( , ) , , 等特异性结合，从而发挥促进血管生长、改变血管通透性等多种生理功能，其中VEGF-A促进血管生长的活性最强。

早在1970年代，血管与肿瘤的关系就已被认识。在无血管期，肿瘤只能依靠邻近组织的血管获取营养和氧气，肿瘤处于休眠状态；然而，一旦肿瘤某处发生血管生成，肿瘤就会迅速生长并开始扩散和转移。因此，通过拮抗VEGF，特别是VEGF-A来抑制肿瘤血管的生长，已成为当前研究的一个方向。贝伐单抗就是这种思路的产物。贝伐单抗是一种重组人 IgG1 单克隆抗体，由 93% 的人抗体结构区和 7% 的鼠单克隆抗体可结合 VEGF 的互补决定区组成。VEGF，尤其是 VEGF-A 的组合，

总体而言，贝伐单抗对肿瘤的抑制作用体现在以下三个方面：（1）贝伐单抗可以使肿瘤血管退化，缩小肿瘤体积；（2）贝伐单抗可以使肿瘤血管正常化）具有无序的形态和高壁通透性，使化疗药物不会渗透到组织中，而是可以更有效地进入肿瘤，从而增强肿瘤细胞对化疗药物的反应能力。（3）抑制肿瘤相关血管生成和再生，但对正常组织血管无明显影响。

如前所述，贝伐单抗于2009年被美国FDA批准用于治疗复发性高级别胶质瘤，并且根据2013年联合癌症网络（NCCN）指南，贝伐单抗已成为高级别患者全身化疗的首选药物。级胶质瘤。

2、贝伐单抗治疗复发性高级别胶质瘤

继美国FDA肯定贝伐单抗在复发性高级别胶质瘤治疗中的作用后，贝伐单抗在胶质瘤中的研究不断，其积极作用也得到越来越多的证实。等人对 31 例复发性间变性胶质瘤（WHO Ⅲ级）进行了 II 期临床研究，发现单独接受贝伐单抗治疗的患者的中位总生存期（OS）为 12 个月，中位疾病无进展生存期（-免费，PFS）为 2.93 个月。

等人对 29 名复发性胶质母细胞瘤（WHO IV 级）患者进行了类似的研究。6个月无进展生存率为33.9%，中位PFS为3.3个月；1年生存率为34.5%，中位OS​​为10.5个月。黄等人。对 2005 年至 2009 年贝伐单抗治疗复发性胶质母细胞瘤的 15 项研究进行了 Meta 分析。548 名患者接受贝伐单抗治疗后，中位 OS 为 9.3 个月，中位 PFS 为 6.1月; 6 个月无进展生存率为 45%，6 个月总生存率为 76%。2008年等报道159例复发性间变性胶质瘤患者采用常规放化疗后，中位OS​​为9.75个月，6个月无进展生存率为28%；该方案治疗了 437 例复发性胶质母细胞瘤患者，中位 OS 为 7.5 个月，6 个月无进展生存率为 16%。Wick 等人应用罗莫司汀治疗复发性胶质母细胞瘤，中位 PFS 分别为 1.6 个月和 1.5 个月，OS 分别为 7.1 个月 vs 6.6 个月.

可见，复发性胶质母细胞瘤患者标准放化疗后的OS为6-7个月，复发性间变性胶质瘤患者的OS为9-10个月；应用贝伐单抗后，复发性胶质母细胞瘤延长至9～10个月，复发性间变性胶质瘤延长至12个月。两个复发性胶质瘤的 PFS 分别从 2.25、1.50 个月延长至 3.30、2.93 个月。还有一些关于贝伐单抗与其他药物联合研究的报道。等进行了贝伐单抗联合经典化疗药物TMZ的研究，32例复发性胶质母细胞瘤患者的中位PFS为3.95个月，中位OS​​为9.25个月；6 个月无进展生存率为 18.8%，6 个月 OS 为 62.5%，1 年 OS 为 31.3%。Gil等对贝伐单抗联合伊立替康的研究发现，间变性胶质瘤患者的中位OS为11.2个月，PFS为4.6个月；对于胶质母细胞瘤，中位 OS 为 8.8 个月，PFS 为 5.1 个月。

因此，联合疗法比标准放射疗法和化学疗法更有效。然而，与贝伐单抗单药治疗相比，联合治疗有优势吗？等人的一项荟萃​​分析发现，贝伐单抗单药治疗的中位OS为8.63个月，6个月无进展生存率为38.8%；而联合组分别为8.91个月和48.3%，表明联合治疗对延长OS没有显着影响，只是延长了疾病进展时间。其他一些化疗药物的应用显示出更好的疗效。塔尔等人。应用贝伐单抗和洛莫司汀治疗复发性胶质母细胞瘤，单用贝伐单抗9个月生存率为43%，单用洛莫司汀为38%，

其他关于贝伐单抗和厄洛替尼联合的研究也显示出良好的结果。间变性胶质瘤应用该方案后6个月无进展生存率为44%，PFS为17.75个月；对于胶质母细胞瘤，6 个月无进展生存率为 28%，PFS 为 10.5 个月。贝伐单抗和依托泊苷的类似研究表明，对于间变性胶质瘤，6个月无进展生存率为40.6%，PFS为15.78个月；胶质母细胞瘤6个月无进展生存率为44.4%，PFS为11.1个月。

可以看出，贝伐单抗联合厄洛替尼或依托泊苷的疗效比单独使用贝伐单抗更为明显，但与厄洛替尼联合用药价格昂贵，与依托泊苷联合用药比单药更贵，可能会增加药物毒性。此外，这两项临床研究均未设置对照组，样本量较小（分别为57例和59例），结果的可靠性有待进一步证实。

3.贝伐单抗在高级别胶质瘤初期诊治中的应用

既然贝伐单抗对复发性高级别胶质瘤有明显的疗效，那么它是否也可以用于初诊和治疗的高级别胶质瘤呢？赖等人。贝伐单抗与标准放疗和化疗相结合的中位 OS 为 19.6 个月，中位 PFS 为 13.6 个月。

加利福尼亚大学一项关于胶质母细胞瘤标准放化疗的研究显示，中位 OS 为 21.1 个月，中位 PFS 为 7.6 个月：而在欧洲癌症研究中，在一项使用标准治疗的胶质母细胞瘤研究中放疗和化疗与治疗组织相似（for 和 of ），中位 OS 为 14.6 个月，中位 PFS 为 6.9 个月。

可以看出，贝伐单抗在延长初诊胶质母细胞瘤的OS方面没有益处，但可以显着延长PFS。同时研究发现，在同时应用贝伐单抗和标准放化疗方案的患者中，中位PFS患者的O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（O6--DNA，MGMT）启动子甲基化为24. 7 个月，OS 17.5 个月；非甲基化患者的中位 PFS 为 15.9 个月，OS 为 10.5 个月，这表明贝伐单抗在对 TMZ 反应不敏感的 MGMT 非甲基化患者中疗效有限。

等人的一项随机双盲试验也产生了类似的结果。在这项研究中，458 名新诊断的胶质母细胞瘤患者接受了贝伐单抗和标准放化疗，而 463 名患者仅接受了标准治疗。实验组联合贝伐单抗的中位OS为16.8个月，中位PFS为10.6个月；对照组的中位 OS 为 16.7 个月，中位 PFS 为 6.2 个月，与上述研究结果相似。然而，在本研究中，MGMT甲基化组和非甲基化组的结果没有显着差异。此外，

综上所述，贝伐单抗在高级别胶质瘤的初步诊断和治疗中的应用并不乐观，只有PFS的提高，生存时间、生活质量、神经认知功能都不尽如人意。. MGMT对贝伐单抗的影响也存在争议，值得进一步研究。

4、贝伐单抗在高级别胶质瘤初始诊治中的应用

虽然贝伐单抗在临床治疗中的作用已经得到证实，但随着研究的深入，人们发现以贝伐单抗为代表的抗血管疗法抗肿瘤作用尚不明确，但可以增强肿瘤的侵袭性。等人发现贝伐单抗的主要作用是降低胶质母细胞瘤患者的脑水肿和颅内压，但没有明确的抗肿瘤作用证据。这与上述贝伐单抗仅改善胶质瘤患者的 PFS 而非 OS 的结果相似。并且其在恢复血管形态和促进化疗药物联合作用方面的作用更加明显。对接受贝伐单抗治疗的胶质母细胞瘤患者进行了多层次研究，发现治疗后肿瘤的血管供应明显减少，包括大中血管，肿瘤细胞也表现出线粒体减少和乳酸增加。表现，这表明肿瘤细胞处于缺氧状态。但此时脑实质肿瘤浸润增加68%，分子水平缺氧诱导因子1（-1，HIF-1），磷脂酰肌醇3-激酶（-3-，P13K )通路被激活，因此推测缺氧可能不会抑制肿瘤生长和加速肿瘤坏死，而是通过HIF-1、P13K等糖酵解相关通路增强肿瘤侵袭。如上所述，研究中提到HIF当肿瘤处于缺氧状态时，-1表达上调，这可能会增强肿瘤的侵袭性。并且肿瘤细胞还表现出线粒体减少和乳酸增加。表现，这表明肿瘤细胞处于缺氧状态。但此时脑实质肿瘤浸润增加68%，分子水平缺氧诱导因子1（-1，HIF-1），磷脂酰肌醇3-激酶（-3-，P13K )通路被激活，因此推测缺氧可能不会抑制肿瘤生长和加速肿瘤坏死，而是通过HIF-1、P13K等糖酵解相关通路增强肿瘤侵袭。如上所述，研究中提到HIF当肿瘤处于缺氧状态时，-1表达上调，这可能会增强肿瘤的侵袭性。并且肿瘤细胞还表现出线粒体减少和乳酸增加。表现，这表明肿瘤细胞处于缺氧状态。但此时脑实质肿瘤浸润增加68%，分子水平缺氧诱导因子1（-1，HIF-1），磷脂酰肌醇3-激酶（-3-，P13K )通路被激活，因此推测缺氧可能不会抑制肿瘤生长和加速肿瘤坏死，而是通过HIF-1、P13K等糖酵解相关通路增强肿瘤侵袭。如上所述，研究中提到HIF当肿瘤处于缺氧状态时，-1表达上调，这可能会增强肿瘤的侵袭性。这表明肿瘤细胞处于缺氧状态。但此时脑实质肿瘤浸润增加68%，分子水平缺氧诱导因子1（-1，HIF-1），磷脂酰肌醇3-激酶（-3-，P13K )通路被激活，因此推测缺氧可能不会抑制肿瘤生长和加速肿瘤坏死，而是通过HIF-1、P13K等糖酵解相关通路增强肿瘤侵袭。如上所述，研究中提到HIF当肿瘤处于缺氧状态时，-1表达上调，这可能会增强肿瘤的侵袭性。这表明肿瘤细胞处于缺氧状态。但此时脑实质肿瘤浸润增加68%，分子水平缺氧诱导因子1（-1，HIF-1），磷脂酰肌醇3-激酶（-3-，P13K )通路被激活，因此推测缺氧可能不会抑制肿瘤生长和加速肿瘤坏死，而是通过HIF-1、P13K等糖酵解相关通路增强肿瘤侵袭。如上所述，研究中提到HIF当肿瘤处于缺氧状态时，-1表达上调，这可能会增强肿瘤的侵袭性。磷脂酰肌醇3-激酶（-3-，P13K）通路被激活，因此推测缺氧可能不会抑制肿瘤生长，加速肿瘤坏死，而是通过HIF-1、P13K等糖酵解相关的途径增强肿瘤侵袭途径。如前所述，研究中提到，当肿瘤处于缺氧状态时，HIF-1的表达上调，这很可能会增强肿瘤的侵袭性。磷脂酰肌醇3-激酶（-3-，P13K）通路被激活，因此推测缺氧可能不会抑制肿瘤生长，加速肿瘤坏死，而是通过HIF-1、P13K等糖酵解相关的途径增强肿瘤侵袭途径。如前所述，研究中提到，当肿瘤处于缺氧状态时，HIF-1的表达上调，这很可能会增强肿瘤的侵袭性。

通过基因敲除，我们获得了不表达HIF-1的胶质瘤细胞，发现这些肿瘤细胞的侵袭性和转移性明显降低。同时发现HIF-1在肿瘤干细胞的生存和自我更新中发挥着极其重要的作用。等人将一种HIF.1抑制剂与贝伐单抗联合应用，发现在体外细胞实验中，联合应用比单独使用贝伐单抗具有更显着的肿瘤生长抑制和促进肿瘤细胞凋亡的作用。影响。- 等。发现胶质瘤侵袭性增加的原因与抗血管治疗引起的基质金属蛋白酶（MMP）表达密切相关。研究发现，应用贝伐单抗后，MMP-2、MMP-9、MMP-12的表达增加；而 MMP 抑制剂如强力霉素或 GM 600l 与贝伐单抗联合使用。联合抗癌药物后，肿瘤的侵袭性降低，生存时间显着延长。虽然这些试验为贝伐单抗和抗血管治疗的发展提供了方向，但仍大多处于体外试验阶段，需要进一步验证和研究。

高级别胶质瘤是一种预后较差的恶性肿瘤。贝伐单抗及其代表的抗血管疗法目前已获得批准并有希望的治疗方法。然而，目前贝伐单抗的临床应用只能提高胶质瘤患者的PFs，并不能显着延长OS，甚至增强侵袭性。此外，贝伐单抗价格昂贵，该药的治疗前景仍不明朗。需要更多的临床观察和数据分析和机制探索。其中，贝伐单抗和抗血管治疗对机体分子信号通路的影响可能是贝伐单抗相关研究的新方向。

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