健识研报第8期罗氏登顶ALK抑制剂全球销冠的同时，正大天晴也在创造奇迹

第八期健康知识研究报告

在罗氏ALK抑制剂销量世界第一的同时，正大天晴也在创造奇迹

文丨大卫

中国有3亿烟民，这是国家卫健委5月26日发布的《中国吸烟有害健康报告2020》中披露的数据。

20年来，中国的吸烟率仅下降了1.5%。有网友开玩笑说：3亿烟民，意味着三孩政策下，家家都有烟民。

吸烟的最大危害之一就是诱发肺癌，而二手烟与自己吸烟具有同样的致癌作用。

根据世界卫生组织国际癌症研究机构的最新数据，2020年中国新增肺癌病例82万，死亡71.5万。在所有癌症类型中，肺癌的发病率和死亡率最高。前段时间，身价2200亿元的房产经纪人左辉离世，让社会对肺癌的治疗更加重视。

肺癌主要分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（）两大类，约占所有肺癌的85%，涉及多种基因突变。最常见、最受关注的是EGFR靶点（见《建知研究报告》第7期）。

还有一个特殊的靶点，只占全部的5%左右，但意义重大——这个靶点对肺癌的治愈率非常高。

这是 ALK 靶点，间变性淋巴瘤激酶阳性基因突变。 ALK靶向药物的最高有效率超过90%，甚至部分患者服用该药的肺癌病例已基本消失。对于一般的靶向药物，平均有效率可以达到50%，已经是非常好的效果了。

中国每年约有20,000至70,000名新的ALK阳性肺癌患者。这些病人是幸运的。一些患者可以存活约 7 年，副作用较少，生活质量较高。人们给 ALK 起了一个名字：钻石突变。

目前，ALK抑制剂已发展到第三代。这是一个年均增长率接近70%的利基市场。根据弗若斯特沙利文研究，2021年国内相关药品销售额将接近38亿元。

谁能吃掉这个市场？

01 另一个“伟哥”

ALK 突变首先在间变性大细胞淋巴瘤中发现，也称为“间变性淋巴瘤激酶”。

ALK 基因大多处于休眠状态。一旦被激活，它们可以通过三种方式致癌：基因融合、基因重排和基因过表达。其中最常见的是 ALK 和 EML4 基因的融合。一旦两者融合，细胞内的ALK激酶就不需要外界刺激，始终处于激活状态，促进细胞过度增殖，产生肿瘤。

在非小细胞肺癌中，ALK-EML4基因融合的检出率最高。因此，非小细胞肺癌也成为ALK抑制剂最重要的战场。

要防止ALK和EML4发生融合，首先要找到一种能抓住机会与ALK结合的化合物。

一开始，苏根生物为了研发c-met抑制剂，筛选了7000多种化合物，均未成功，只得到了一种成药性较差的物质。随后，辉瑞对其结构进行了优化，最终选择了克唑替尼。

辉瑞克唑替尼化学结构的发现

2006年，辉瑞公司开展了针对淋巴瘤患者的I期临床研究，但由于样本数量不足，进展非常缓慢。然而辉瑞却意外发现克唑替尼对ALK有更显着的抑制作用。

当时，辉瑞并未立即决定将克唑替尼改为 ALK 抑制剂。直到2007年，日本学者在一名肺腺癌患者的肿瘤组织中发现了ALK-EML4基因融合现象。辉瑞果断行动，克唑替尼研究转向非小细胞肺癌。

ALK-EML4融合基因

出现意想不到的效果：作为ALK抑制剂，克唑替尼的总体反应率超过60%，患者生存期显着延长。

世界上第一个ALK抑制剂克唑替尼诞生了。

克唑替尼也被称为另一种“伟哥”，因为发现过程，就像辉瑞最著名的“伟哥”一样，是无意的。

02 效果明显的目标

在肺癌治疗的靶向药物中，EGFR靶点早在1978年就被发现，距第一个EGFR靶向药物吉非替尼上市24年。

ALK 抑制剂就像神一样。从辉瑞公司2007年决定开发克唑替尼开始，该药于2011年获准在美国上市，用于一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌。前后只用了4年时间，开发上市过程异常顺利。

2013年，克唑替尼获准在中国上市。截至2017年，中国公立医疗机构克唑替尼终端销售额1.79亿。

不管中国还是美国，审批这么快，ALK抑制剂具有其他靶向药物无法比拟的优势：效果好，副作用小。

科学家们用老鼠做过实验。敲除ALK基因后，小鼠发育良好，行为正常，表现出较好的抗抑郁特性。 ALK基因可以说是有害无益的，所以针对这个靶点的药物可以在很大程度上避免毒副作用。

另外，据说ALK基因也与一些年轻人“吃什么吃什么都不长胖”有关。在一些实验中，敲除ALK基因后，小鼠长期喂食高脂饮食，体重仍然没有增加。

尽管具有神奇的效果，第一代 ALK 抑制剂也面临着严峻的挑战：耐药性和脑转移。患者在使用一年后开始产生抗药性。此外，由于克唑替尼的血脑屏障通透性低，不能有效抑制肿瘤细胞的脑转移。

罗氏、诺华、武田等巨头看准机会，相继研发出二代ALK抑制剂。辉瑞的克唑替尼开始面临危机。

辉瑞致力于此轨道。 2018年，辉瑞研发的第三代ALK抑制剂劳拉替尼获准在美国上市。劳拉替尼克服了第一代 ALK 抑制剂的问题。对于脑转移患者，颅内病灶客观缓解率在50%以上。

此外，无论之前使用哪种ALK抑制剂，劳拉替尼都能改善脑转移患者，而克唑替尼的客观缓解率更高。

首先使用克唑替尼，其次是劳拉替尼治疗脑转移瘤——辉瑞甚至为患者制定了用药方案，让自己的两种药物一起发挥作用。

03 重磅销售之王

2014年，诺华色瑞替尼在美国上市，开启了二代ALK抑制剂的新纪元。在辉瑞第三代ALK抑制剂出现之前，色瑞替尼成为ALK阳性脑转移患者的首选药物，客观缓解率为75%。

然而，许多患者在服用色瑞替尼后会出现严重的胃肠道毒性。这给脑转移患者带来了两难境地。很多患者因为过度的毒副作用不得不被迫停药。

针对这个问题，诺华想改变服用的剂量和方法，由空腹服用改为随餐服用。结果，恶心呕吐的患者比例明显下降，但腹泻比例仍接近50%。

色瑞替尼于2018年在中国上市，同年通过议价列入国家医保目录。

罗氏的开发比诺华晚一点，但来得晚。 2015年12月，罗氏第二代ALK抑制剂艾乐替尼在美国上市，疗效明显优于第一代产品。对于新诊断的ALK基因融合患者，有效率高达91%，延长了患者的无病生存期。时间有34.8个月。

艾乐替尼的出现让很多人看到了将癌症变成慢性病的希望。在2019年中国临床肿瘤学会指南中，艾乐替尼被选为ALK+患者的一线优先用药。

根据的数据，2018年，艾乐替尼在中国公立医疗机构的销售额为888万元。进入医保后，2019年飙升至1.39亿元，增长39亿元。 1461.71%；零售业绩更是惊人，2019年达到2.11亿，超过医院的销售额。

2019年艾乐替尼全球销售额8.76亿瑞士法郎，折合9亿美元，超过辉瑞5.3亿美元的销售额，成为名副其实的ALK抑制剂全球领导者。

惊人的成绩，让所有对手振作起来。

紧随其后，武田采取了新战略：同时针对 EGFR 和 ALK 靶点开发了布加替尼，并于 2017 年在美国上市。

就在辉瑞面临三大公司的正面竞争时，国产ALK抑制剂突然进入市场。

2020 年 11 月，贝达药业推出了其 17 年历史中的第二款药物恩沙替尼。作为国内首个ALK抑制剂，该药用于接受克唑替尼治疗后病情进展或对克唑替尼不耐受的ALK阳性患者的二线治疗。

斗鱼满怀期待，在香港上市招股说明书中表示，2021年将申请ALK阳性患者一线治疗。

除恩沙替尼外，2018年上市的正大天晴安罗替尼也获批用于ALK阳性适应症。 ALK阳性患者对上述靶向药物产生耐药后，可选择安罗替尼。据数据显示，安罗替尼上市当年销售额6.6亿元，2020年年报显示该药销售额高达40亿元。

正大天晴从零到年销售额超过 40 亿只用了不到 3 年的时间。安罗替尼创下国内药品销售记录。恒瑞是唯一有望超越这个速度的人。 PD-1也是。

此时，辉瑞第一代ALK抑制剂上市仅10年，便涌现出一大批竞争对手。 ALK靶点不是很大的市场，但“钻石突变”下的非凡效果还是让巨头和患者充满期待。

·结束·

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