非小细胞肺癌临床诊断和分型段建春教授的诊疗现状

非小细胞肺癌（）是目前肺癌临床治疗的重点和难点之一。明确组织学和分子病理学诊断，然后选择合适的靶向药物和免疫治疗，是当前诊疗的趋势。此次，【肿瘤资讯】有幸邀请到中国医学科学院肿瘤医院段建春教授，就诊治现状、未满足的临床需求及未来发展方向进行详细解读。

段建春

主任医师、博士、硕士生导师

中国医学科学院肿瘤医院内科CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员、CSCO肉瘤专家委员会委员、全国抗肿瘤药物临床应用监测青年专家委员会副主任委员北京市癌症预防学会肺癌免疫治疗专业委员会常委、北京市医学会肿瘤分会青年委员会委员“国家科技进步二等奖”长期致力于以肺癌为基础的胸部肿瘤标准化、个体化多学科综合治疗及转化研究。

临床常见诊断及分类

段建春教授：肺癌的发病率和死亡率在恶性肿瘤中位居前列，而且占比很大。根据穿刺活检的组织病理学检查，主要分为腺癌、鳞状细胞癌、大细胞未分化癌等。对于分化差的，光镜下无法明确区分亚型，需要免疫组化（IHC）进一步辅助诊断。IHC使用不同的抗体进行特异性标志物染色，不同病理类型的特异性标志物染色阳性结果也不同。肺腺癌中常用的 IHC 标志物包括 TTF1 和 . 抗癌管家——康爱管家，我们一起抗癌，治癌不是梦。如果以上两项指标均为阳性，则表明患者有肺腺癌细胞。对于肺鳞癌，更需要对P40和P63进行免疫组化染色，任何阳性结果表明患者确诊为肺鳞癌或至少含有肺鳞癌成分。大细胞未分化癌主要是一种以光镜形态学表现的肺癌，免疫组化指标不足以支持肺癌的分类。此外，未明确区分的非小细胞肺癌（-NOS）可包括在不能明确区分的那些中。对于肺鳞癌，更需要对P40和P63进行免疫组化染色，任何阳性结果表明患者确诊为肺鳞癌或至少含有肺鳞癌成分。大细胞未分化癌主要是一种以光镜形态学表现的肺癌，免疫组化指标不足以支持肺癌的分类。此外，未明确区分的非小细胞肺癌（-NOS）可包括在不能明确区分的那些中。对于肺鳞癌，更需要对P40和P63进行免疫组化染色，任何阳性结果表明患者确诊为肺鳞癌或至少含有肺鳞癌成分。大细胞未分化癌主要是一种以光镜形态学表现的肺癌，免疫组化指标不足以支持肺癌的分类。此外，未明确区分的非小细胞肺癌（-NOS）可包括在不能明确区分的那些中。任何阳性结果表明该患者被诊断患有肺鳞状细胞癌或至少含有肺鳞状细胞癌成分。大细胞未分化癌主要是一种以光镜形态学表现的肺癌，免疫组化指标不足以支持肺癌的分类。此外，未明确区分的非小细胞肺癌（-NOS）可包括在不能明确区分的那些中。任何阳性结果表明该患者被诊断患有肺鳞状细胞癌或至少含有肺鳞状细胞癌成分。大细胞未分化癌主要是一种以光镜形态学表现的肺癌，免疫组化指标不足以支持肺癌的分类。此外，未明确区分的非小细胞肺癌（-NOS）可包括在不能明确区分的那些中。

目前，已经有很多分子靶向药物可供选择。分子靶向药物的选择需要更准确的分子病理诊断。在肺腺癌患者中，60%-70%的驱动基因呈阳性。所谓驱动基因，就是能够支配或驱动肿瘤发生发展的基因，即能够起决定性作用的基因变化。常见的EGFR突变占中国人群肺腺癌的50%-60%；在大多数文献中报道的不同 ALK 融合基因的发生率从 4% 到 7% 不等。还有ROS1融合、BRAF突变，以及一些罕见的驱动基因变化，如RET融合、NTRK融合等。随着分子生物学技术的进步，越来越多的驱动基因被逐渐发现，包括检测水平，相应的靶向治疗药物层出不穷。对于驱动基因阳性的患者，如果能够明确驱动基因的变化，选择合适的靶向药物进行治疗，这些患者的生存期和预后将会大大改善。

达克替尼临床应用的疗效和安全性

段建春教授：达克替尼是第二代酪氨酸酶抑制剂（EGFR TKI），与第一代和第三代靶向药物有以下不同。首先，从药效学的角度来看，它不可逆地与EGFR突变位点结合，对信号通路的阻断会更加充分。其次，从作用靶点来看，与第一代和第三代不同，达克替尼是一种泛HER（EGFR/HER1、HER2和HER4）抑制剂，可以选择性、不可逆地与其结合HER家族受体靶向并提供长效抑制作用，也会对该通路的激活产生一定的影响，因此对于易合并且有这些基因突变的患者，达克替尼的效果会更好。

达克替尼在临床实践中最受关注的研究是 1050 研究。该研究主要招募了东亚人群（不包括脑转移）中存在 EGFR 突变的患者。本研究中，达克替尼与第一代EGFR TKI吉非替尼比较的前瞻性、III期随机对照研究证实达克替尼对外显子19突变（）或外显子21（21）突变有非常好的治疗效果， PFS 改善时间比吉非替尼长，OS 也有受益趋势。虽然该研究没有招募脑转移患者，但可以看出随着达克替尼在中国获批，已经积累了大量来自现实世界的数据。吴林教授 他的团队对脑转移患者进行了总结，发现虽然没有将脑转移患者纳入临床研究，但在实际使用中，该药对脑转移患者的疗效不低，具有非常好的疗效。同时可以看出，达克替尼对EGFR敏感突变人群的效果更好。不可忽视的是，达克替尼也存在一定的不良反应，但通过对不良反应的早期和全程管理，很多患者可以耐受该药，获得较好的治疗效果。

从临床角度比较EGFR和21的差异

段建春教授：EGFR和21种突变的发生率约占EGFR敏感突变的80%-85%，其中EGFR突变较为常见。外显子 19 和外显子 21 的点突变在整个酪氨酸化酶的不同位置。外显子19的突变主要位于EGFR的C端螺旋区，而外显子21的点突变主要位于EGFR分子的环区。从分子遗传学的角度来看，外显子21突变是点突变，可能更容易与其他位点突变融合，其实际发生率可达69%；对于具有外显子19突变的人群，总共有40%的突变率，因此这种联合共突变的发生率在这两个EGFR突变人群中也是不同的。

此外，多项临床研究的数据表明，许多药物对 EGFR 突变患者的疗效优于 EGFR 21 突变患者。但LUX-LUNG系列研究和1050研究均显示，二代EGFR TKI对EGFR突变和EGFR 21突变的选择性不明显。尤其是在1050研究中，EGFR 21突变患者的PFS和OS改善更为明显，因此对于EGFR 21突变人群更可能有其他共突变，二代EGFR TKI，尤其是达克替尼，表现出更好的数据。因此，临床实践中可能需要进一步细分EGFR和21个突变，以进行更精准的治疗人群筛查和治疗。

对于EGFR 21突变的人，除了二代EGFR TKI外，还有一些联合治疗方法，可能也有更好的治疗效果。例如，由周青教授牵头的一项国内研究证实，厄洛替尼联合抗血管生成疗法（贝伐单抗）对EGFR 21突变患者带来了显着的PFS改善。但这种联合治疗与单药相比也有缺点——用药越多，不良反应越严重，尤其是贝伐单抗联合用药会带来一些独特的不良反应，如高血压、蛋白尿等。因此，

临床诊疗亟待解决的问题及未来临床研究方向

段建春教授：近20年来，诊疗发展变化迅速，临床治疗从传统化疗时代进入靶向治疗和免疫治疗时代。国内患者，特别是肺腺癌患者的靶向治疗，仍然是非常重要的一环，因为60%-70%的患者驱动基因呈阳性。靶向治疗的难点在于精准检测、动态监测、探索耐药机制、后续精准治疗指导和全程管理。抗癌管家——康爱管家，我们一起抗癌，治癌不是梦。对于驱动基因阴性的患者，尤其是大部分肺鳞状细胞癌患者和部分肺腺癌患者，免疫疗法现已被纳入许多指南的标准一线治疗推荐中。探索免疫治疗生物标志物的路还很长，对于PD-L1的检测，不同的检测平台和不同的评价方法也在探索中。在一线治疗中探索了与免疫治疗相关的不同联合治疗方法，包括联合化疗、放疗、双免疫检查点抑制剂治疗，如免疫治疗联合抗血管生成药物治疗能否实现化疗。. 不同的检测平台和不同的评价方法也在探索中。在一线治疗中探索了与免疫治疗相关的不同联合治疗方法，包括联合化疗、放疗、双免疫检查点抑制剂治疗，如免疫治疗联合抗血管生成药物治疗能否实现化疗。. 不同的检测平台和不同的评价方法也在探索中。在一线治疗中探索了与免疫治疗相关的不同联合治疗方法，包括联合化疗、放疗、双免疫检查点抑制剂治疗，如免疫治疗联合抗血管生成药物治疗能否实现化疗。.

综上所述，生物标志物研究、人群精准分化、联合模式选择等都是诊断和治疗策略需要考虑的问题。对于后期而言，精准检测的发展，包括检测技术的进步和检测技术行业的规范，对于实现精准治疗具有重要意义。

总结

肺癌的诊断和分型日益向分子病理学和精准诊断方向发展，肺癌已进入精准治疗时代。EGFR阳性是目前临床研究的重点，其中最常见的有19个Del和21个突变。第二代EGFR TKI达克替尼是EGFR阳性晚期推荐的一线治疗药物，临床疗效极佳，安全性好。未来，基于生物标志物进行更精准的人群分化，选择不同的单药/联合治疗模式，将进一步实现精准治疗，为患者带来更大的生存获益。