晚期结肠癌昔单抗靶向治疗的靶点，值得收藏！！

在晚期结肠癌（mCRC）中，从标准化疗时代到靶向治疗时代再到免疫治疗时代，整体治疗策略的应用显着延长了mCRC患者的生存期。

1. 影响因素

患者特征：包括合并症、既往治疗、年龄和体能状态

分子谱：RAS、BRAF、MSI 或 HER-2

患者偏好：对生活质量的渴望、对毒性范围的耐受性等。

其中最重要的因素是分子特征、靶向治疗的靶点、目前可实现的靶点：

VEGF：贝伐单抗、阿帕赛普

：雷莫芦单抗、瑞戈非尼、呋喹替尼

EGFR：西妥昔单抗、帕尼单抗

PD-1/PDL-1：派姆单抗、纳武单抗

CTLA-4：易普利姆玛

BRAF：威罗非尼

: 卡博替尼

2. 治疗计划

(1）KRAS野生型结肠癌靶向治疗

一线贝伐单抗和西妥昔单抗在 KRAS 野生型患者中的总体生存获益相似。从转移性结直肠癌的整体治疗策略来看，靶向药物治疗的最佳顺序尚无定论。

有学者认为，可结合患者实际情况考虑。如果有治愈希望，需要进行转化治疗，一般首选西妥昔单抗联合化疗，因为西妥昔单抗近期客观缓解率高于贝伐单抗；

对于晚期不治之症患者，无需转换治疗，一线可采用贝伐单抗联合化疗，其次为西妥昔单抗或帕尼单抗。

研究发现，RAS基因野生型患者接受西妥昔单抗治疗可提高8.2个月的总生存期，确立了西妥昔单抗一线应用的地位。

FIRE-3研究发现，一线使用“西妥昔单抗加化疗”的总生存期（OS）比“贝伐单抗加化疗”长3.7个月，但无进展生存期（PFS） ）和客观缓解率（ORR）无显着差异，证实西妥昔单抗和贝伐单抗的一线治疗疗效相当，

24个月的总生存曲线存在差距，可能是后续治疗的差异造成的，后续靶向药物与化疗药物的相容性也可能是OS差异的原因之一。

(2）KRAS野生型靶向治疗联合化疗

靶向联合化疗是KRAS野生型结肠癌的标准一线治疗方案，那么应该选择哪种化疗方案呢？

在选择某种靶向药物时，建议选择相应OS较长的化疗方案，即联合西妥昔单抗，联合贝伐单抗。

III 期研究包括 1137 名未经治疗的晚期或转移性 KRAS 野生型结直肠癌患者，

随机分组，一组给予“/+贝伐单抗”治疗，另一组给予“/+西妥昔单抗”治疗，发现OS和PFS无差异，再次证实了西妥昔单抗与西妥昔单抗的差异。贝伐单抗同样有效。

但亚组分析发现，在使用方案化疗的患者中，西妥昔单抗组的OS优于贝伐单抗组2个月；使用该方案化疗的患者，贝伐单抗组该组的OS比西妥昔单抗组好4.5个月。

(3）KRAS-突变结肠癌治疗

在该研究的亚组分析中，16% 的 KRAS 野生型患者（外显子 2） 有 RAS 突变，西妥昔单抗和贝伐单抗组的 ORR 分别为 38.2% 和 5< @8.1%，PFS 为 6.1 个月和 12.2 个月，OS 为 16.4 个月和 20.6 个月。

从该研究的亚组分析可以得出结论，“贝伐单抗联合双药化疗可为KRAS突变患者带来PFS和OS获益”。

这说明对于RAS突变的患者，使用西妥昔单抗可能会对整体疗效产生负面影响。

因此，转移性结肠癌患者需要检测包括KRAS和NRAS在内的RAS突变状态，至少需要确定KRAS外显子2的状态。

如果条件允许，需要确定除 KRAS 外显子 2 和 NRAS 突变状态以外的其他外显子。KRAS 突变或 NRAS 突变的患者不应接受西妥昔单抗或帕尼单抗。

(4）BRAF突变结肠癌的治疗

7%~10%的结肠癌患者携带BRAF突变，需要引起重视。BRAF突变属于BRAF激活突变，是BRAF比例最高的变异形式。

抗 EGFR mAb 对治疗 BRAF 突变的结直肠癌无效。

研究发现+贝伐单抗可能是BRAF突变患者的最佳治疗方案，在研究中，+贝伐单抗的中位总生存期（mOS）为10.7个月，而+贝伐单抗的mOS为1< @9.0 个月（具有 8.3 个月的优势）。

BRAF靶向药物在结肠癌中无法取得良好疗效，原因尚不明确。另一项SWOG研究认为，可以选择“化疗+抗EGFR单克隆抗体+BRAF抑制剂”。

虽然有一定的优势（双靶向治疗比单靶向治疗有2.3个月的无进展生存优势），但同时使用2种靶向药物要花很多钱，不推荐常规采用。考虑患者的意愿和经济状况。

(5）靶向治疗的维持方案

研究发现，化疗联合贝伐单抗诱导治疗进入稳定期后，可给予卡培他滨联合贝伐单抗作为维持治疗，维持治疗进展后可再次给予化疗。

本研究mCRC患者化疗联合贝伐单抗诱导治疗后进入稳定期后，一组接受卡培他滨联合贝伐单抗维持治疗，另一组定期观察随访；

两组第一阶段PFS分别为8.5个月和4.1个月，再次给予维持治疗和化疗进展后，总体PFS为11.7 个月和 8.5 个月。

它得出的结论是“6个周期的-Bev诱导治疗，然后是卡培他滨+贝伐单抗维持治疗，直到疾病进展或无法耐受的毒性”。

（6）跨线治疗问题

TML研究得出结论，贝伐单抗一线使用后，跨线使用贝伐单抗比单独化疗有更多的生存获益，mOS分别为11.2个月和<@9.8个月，

另一项名为 的研究取得了类似的结果，mPFS 分别为 6.77 个月和 4.97 个月。

那么贝伐单抗一线治疗后，二线治疗是否需要更换靶向药物呢？

有学者认为，可以继续使用贝伐单抗（即跨线应用）直到再次进展而不换药，然后再选择其他靶向药物，因为后线抗EGFR治疗可以降低疾病复发的风险在更大程度上。.

（7）瑞戈非尼（孟加拉瑞戈非尼）和呋喹替尼

该研究包括 1052 名接受标准治疗（靶向 + 化疗）但没有药物选择的 mCRC 患者。与安慰剂相比，瑞戈非尼可将 OS 提高 1.4 个月，并将死亡风险降低 23%。

在三线治疗中，与安慰剂相比，呋喹替尼将 OS 提高了 2.7 个月，转移风险降低了 70%。

孟加拉瑞戈非尼

3. 功效预测

目前，晚期结肠癌的疗效预测有两个方面，一是肿瘤位置，二是微卫星不稳定性状态（MSI）。

左侧结肠癌的预后好于右侧。左侧肿瘤化疗+抗EGFR药物效果更好；化疗±贝伐单抗更适合右侧肿瘤。

在对 1971 年至 2013 年 12 项研究的荟萃分析中，接受西妥昔单抗治疗的患者的 OS 明显优于右侧结肠癌患者，但接受贝伐单抗治疗的患者差异不显着。

MSI 占结直肠癌的 13% 至 14%，在结肠近端、低分化粘液腺癌或多淋巴细胞浸润患者中更为常见。

微卫星不稳定性高（MSI-H）是一个很好的预后因素，MSI-H结直肠癌的BRAF突变率约为50%；

预后顺序：MSI-H和BRAF野生型>MSI-H和BRAF突变型>MSS和BRAF野生型>MSS和BRAF突变型。

免疫检查点抑制剂是 MSI-H 的有效治疗方式。目前可用于 MSI-H mCRC 患者的免疫检查点抑制剂包括 、 和 。

(8）卡博替尼

卡博替尼（ ）代号是一种可以抑制多个靶点的抗癌药。可抑制的靶点包括：MET、/2/3、ROS1、RET、AXL、至少九个NTRK、KIT等，以上激酶受体在肿瘤细胞，包括抑制肿瘤细胞凋亡和参与肿瘤血管生成和侵袭等病理过程。卡博替尼通过抑制上述激酶活性、杀死肿瘤细胞、减少转移和抑制肿瘤血管生成来发挥抗肿瘤作用。

目前，卡博替尼已在肾癌、甲状腺癌、肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等多种实体瘤中显示出良好的治疗效果。对骨转移的控制效果尤为突出。由于对多种癌症具有广泛的疗效，卡博替尼被誉为靶向药物中的“神油”，具有广谱抗癌能力。

孟加拉 卡博替尼