贝伐珠单抗迎来A+时代，抗血管生成联合治疗进行分享

“肺癌直播间”是由中国国际卫生保健交流促进会（医学促进会）胸科肿瘤分会组织的项目，旨在提高各级医生肺癌诊疗水平在我国推进肺癌诊疗规范化。2018年6月14日下午，我国著名肺癌专家上海肺科医院周才村教授、中国医科大学第一附属医院赵明芳教授、南京市第一医院顾伟教授、林教授汕头大学医学院附属肿瘤医院应城进行了现场直播。同时，分享和讨论抗血管生成联合治疗。赵明芳教授首先带来了《A+新战略：共赢》的报告，随后多位嘉宾讨论并提​​出了自己在临床实践中的经验和看法。接下来，山西大学附属医院、南昌大学第一附属医院、承德医学院附属医院的多位专家先后分享病例，并在直播间与肺癌专家进行了热烈的MDT讨论。

A+新战略：联手制胜

纵观历史，抗血管生成研究跨越了半个世纪。在此期间，针对 VEGF 通路的药物开发了很多且种类繁多，其中第一个是一线药物贝伐单抗，二线药物被批准用于抗单抗体雷莫芦单抗和小分子药物尼达尼布。此外，中国在研的小分子TKIs包括阿帕替尼、安罗替尼和呋喹替尼。如今，贝伐单抗（ ）迎来了A+时代，如何充分合理地运用A+策略是肺癌临床治疗的重点。

A+化疗时代

化疗作为治疗的基石，是对肿瘤细胞本身的治疗。然而，肿瘤细胞具有重要的微环境，血管生成也参与了肿瘤微环境的调节。基于 ECOG 4599 研究，贝伐单抗联合化疗的首个肺癌研究，FDA 于 2006 年批准贝伐单抗联合卡铂/紫杉醇用于不可切除的局部晚期、复发或转移性非鳞状细胞的一线治疗。同样，在中国进行的研究表明，与单独化疗相比，贝伐单抗联合化疗可以显着提高PFS、OS和ORR，这确立了贝伐单抗作为中国晚期肺癌患者一线标准治疗的地位。同时，多项临床研究和真实世界研究的数据发现，亚洲/中国患者从贝伐单抗联合化疗中获益更显着。此外，贝伐单抗维持治疗可显着延长PFS和OS，维持治疗时间越长，OS获益越显着。因此，国内外指南一致推荐贝伐单抗一线及维持使用。

A+靶向治疗时代

在中国，有很多EGFR/ALK突变的肺癌患者，现在肺癌已经进入靶向治疗时代。基础研究表明，贝伐单抗联合EGFR TKI可显着提高肿瘤抑制率。但临床研究证据显示，贝伐单抗联合厄洛替尼一线治疗EGFR+晚期非鳞状细胞癌可显着延长PFS。2018 年，ASCO 发布了最新研究结果，中位 OS 接近 5 年。同样，日本的 III 期研究基本上复制了 II 期研究的结果，中位 PFS 为 16.9 个月。此外，中国的IV期研究仍在进行中，初步研究结果将于今年公布。除了厄洛替尼，奥希替尼作为第三代TKI药物在中国获批上市。贝伐单抗联合奥希替尼的I期探索性研究结果显示，76%（13/17）的患者达到部分或完全缓解，毒副作用小。目前已有多项贝伐单抗联合其他靶向治疗的研究）药物正在进行中。

A+免疫治疗时代

如今，许多免疫疗法的临床研究如火如荼。在机制研究中，异常的肿瘤血管可促进组织缺氧，增加乳酸，从而激活免疫抑制，抑制T细胞功能。抗血管生成药物通过诱导血管正常化和减少免疫抑制来增强效应免疫细胞的浸润。基于此原理，罗氏设计了这项研究，一项+/-贝伐单抗在晚期非鳞状细胞癌患者中的 III 期研究，结果显示贝伐单抗联合免疫疗法显着改善了 PFS、OS 和 ORR，2018 年 5 月，FDA 授予贝伐单抗、紫杉醇和卡铂联合治疗一线治疗的后期优先审查资格。此外，研究表明，贝伐单抗联合一线治疗RCC（肾细胞癌）也取得了成功。目前，贝伐单抗联合免疫疗法正在进行多种癌症类型的临床研究。

综上所述，贝伐单抗作用于独特的血管生成通路，与多种机制的抗肿瘤药物具有协同作用，可显着延缓肿瘤进展，延长患者生存期。贝伐单抗联合铂类化疗是晚期非鳞状细胞癌患者的标准一线治疗。此外，以贝伐单抗联合厄洛替尼为代表的靶向治疗是晚期驱动基因阳性疾病一线治疗的新选择。同时，以贝伐单抗联合为代表的免疫疗法为晚期患者的治疗提供了更好的治疗选择。

专家讨论

1.如何评价A+T方案：PFS最能表明药物本身对肿瘤的作用，OS表明患者最终受益。在临床实践中，PFS的提高对无法治愈的患者具有一定的意义。对于可治愈的患者，更追求OS的提高。不少嘉宾表示，A+T方案可以作为其中一种选择，但在临床上尚未普及。对于肿瘤负荷较大的年轻患者等特殊人群，期望更长的PFS，可以选择A+T治疗。由于肿瘤负荷大、异质性大的患者治疗效果往往较差，贝伐单抗联合治疗可能使肿瘤缩小更快。对于合并症较多（心血管疾病、出血风险）的年老体弱患者，选择单一疗法以减少毒副作用并提高生活质量。此外，对于放疗后无出血风险的脑转移、脑水肿患者和肝转移患者，A+T方案也有明显疗效。现在这两种药物都已经降价并纳入医保，进一步扩大了项目的可及性，相信未来会在临床上得到更广泛的应用。

2.抗血管生成联合免疫治疗前景：与会嘉宾均认为抗血管生成联合免疫治疗可显着降低疾病进展和死亡风险，前景看好。接下来，嘉宾们结合自身的实践经验，讨论了本次联合项目亟待解决的问题：如何选择优势人群，最大限度地发挥疗效。一方面需要考虑免疫状态、基因突变等，另一方面要寻找能够预测联合方案疗效的生物标志物。同时，这种联合策略是伴随治疗还是序贯治疗也是需要进一步研究的问题。

远程 MDT 讨论

山西大学附属医院张军平教授、南昌大学第一附属医院熊建平教授、承德医学院附属医院吕希英教授带来了多例肺癌病例，多位专家就诊断和诊断进行了深入探讨。病例的治疗方案。

首例为贝伐单抗联合化疗治疗混合性肺癌病例。一名 62 岁女性患者，有 40 年吸烟史，被诊断为右下叶混合性性腺神经内分泌癌，双肺多发转移/骨转移。一线EP方案化疗2个周期，疗效评价PD。二线A+T方案为2个周期，SD，继之以IMRT放疗，评价为PR。贝伐克单药维持2个周期后，三线治疗为贝伐克+伊立替康，评价为PR，两个月后出现脑转移。使用 WBRT 进行四线放疗，然后进行 1 个周期的贝伐克 + 培美曲塞治疗被评估为 PD。五线治疗为贝伐克+埃克替尼，评价为PD。对于接下来的治疗计划，

二是晚期肺腺癌化疗联合靶向治疗长期生存病例。一名 53 岁不吸烟女性患者最初被诊断为 IV 期肺腺癌。一线使用培美曲塞+奈达铂2个周期+特罗凯导致双侧肺部病变显着减少。4年缓慢进展后，一线化疗改为培美曲塞+顺铂2周期+特罗凯，定期复查SD。半年后出现骨转移，二线治疗为培美曲塞+特罗凯3个周期，但效果不佳。选择三线治疗，减少双侧肺部病变，定期复查SD。嘉宾们认为，根据患者的疗效，EGFR突变的可能性很大。随着更多新药上市，患者有更多的后续治疗选择。

第三例为65岁女性患者，卵巢癌、子宫内膜癌病史十余年。PET-CT显示右下叶背段有高代谢结节；左下叶背段有毛玻璃结节。此外，右肺肿瘤活检提示右肺浸润性腺癌，免疫组化示TFF-1+、CK7+、CK5/6、P40-。专家们根据诊断结果讨论了治疗方案，认为应该是双肺原发癌，优先考虑手术治疗。由于右肺病灶进展较快，若不能同时切除，应先切除右肺病灶，可择时切除左肺病灶。

结语

本期肺癌直播间内容精彩，聚焦抗血管生成联合治疗，探索A+时代肺癌临床治疗新策略。多位专家对多个病例进行远程MDT研讨，为全国各地医生提供学习交流平台，进一步提高我国肺癌诊疗水平，推动肺癌诊疗规范化治疗。