近年来TNBC治疗靶点研究中的亮点，值得品读！（上）

在2018年ASCO会议上，美国德克萨斯大学MD癌症中心教授发表了题为“in-”的精彩演讲，淋漓尽致地阐述了近年来TNBC治疗靶点研究的亮点，值得一读。

1.PARP抑制剂在BRCA突变乳腺癌中的研究进展

/2 和 PARP 家族都在 DNA 损伤修复中发挥重要作用，但它们的机制却截然不同。/2主要参与同源重组中的DNA双链断裂修复，是DNA单链断裂修复的关键酶。/2突变时同源重组功能异常，依赖于修复DNA损伤，因此抑制剂可以阻止/2突变的肿瘤细胞自我修复。大约 50% 的 BRCA 突变相关癌症是 TNBC，在没有 /2 突变的 TNBC 中，可能仍然存在同源重组的功能缺陷。

1.1 该研究是一项比较（奥拉帕尼）与标准化疗治疗 HER-2 阴性、BRCA 胚系突变、转移性 TNBC 的 III 期试验。该研究的主要终点是 PFS。随访28个月后，本组中位PFS较化疗组长约3个月，但OS无统计学差异，两组毒性相似，但化疗组（卡培他滨、艾日布林、长春瑞滨）），并且没有破坏 DNA 的药物。

1.2 研究。( ) 是一种双机制 PARP 抑制剂，可有效抑制 PARP 酶并有效捕获 DNA 上的 PARP，导致肿瘤细胞死亡。该研究是一项 3 期临床试验，比较局部晚期或转移性乳腺癌患者与标准化疗/2 突变。结果显示，与标准化疗组相比，PFS明显延长，OS差异无统计学意义。两组的安全性相似。

1.3 新辅助研究，共20例肿瘤≥1cm且有BRCA突变（16突变，4突变）的患者，15例TNBC（ER或PR）患者

1.4 TNT研究是一项III期临床研究，共招募了376名局部晚期或转移性乳腺癌患者（97% TNBC），他们以1:1的比例随机分配到卡铂组和多西他赛组中，研究的主要终点是化疗不超过6个周期后的ORR，次要终点是毒性、PFS、进展时间和OS。结果显示，卡铂组和多西他赛组的 ORR、中位 PFS 和 OS 无差异。亚组分析显示携带/2种系突变的组对单药卡铂的反应率更高；而/2组对单药卡铂的反应率更高。在体细胞突变组中，单药卡铂倾向于优于单药多西他赛，

2. 乳腺癌免疫治疗

免疫治疗 既往研究表明，TNBC新辅助化疗的PCR率与T细胞浸润有关，部分肿瘤可能存在免疫调节反应；另一项研究表明，TNBC患者肿瘤细胞中PD-L1的表达增加，免疫治疗对这部分TNBC或TNBC有作用。更加有效。PD-1/PD-L1 抑制剂的临床试验显示 ORR 有显着差异（5-23%），但总体上早期 TNBC 对 PD-1 和 PD-L1 抑制剂的反应更好；也有研究指出，PD-1表达与治疗反应的相关性很弱。没有明确的生物标志物可以确定哪些患者可以从免疫治疗中受益，现有的治疗似乎与免疫治疗相结合更有效。

2.1 012 研究是一项多中心、非随机 Ib 期临床试验，旨在评估单药 PD-1 抑制剂治疗 PD-L1 阳性复发性或转移性 TNBC 的疗效和安全性。本研究共纳入 32 例既往接受过多线化疗的转移性 TNBC 患者，最终评估 27 例患者。ORR 为 18.5% ((95% CI, 6.3 - 38.1 )。中位发病时间 17.9 周 (7. 3 - 32.4 周），中位缓解持续时间未达到研究终点（15.0 - ≥47.3 周）。观察到的副作用和其他研究（主要是关节痛） 、疲劳、肌痛和恶心）。这项研究还显示了一个有趣的现象：只要患者对治疗有反应，它可以在治疗后带来持续的好处。传统化疗 处于晚期和既往多线治疗的患者通常只能获得短期的临床益处。

2.2（PD-L1单克隆抗体）Nab-（nab-）这个小样本（n=24）Ib期临床试验表明，在接受3线以上的晚期患者治疗方面，Nab-仍有相当高的反应率，但另一项Nab-()的研究显示有相似的反应率，样本量较小。是否存在偏倚？目前免疫治疗联合化疗的临床获益是尚不清楚，在获得明确的循证医学证据之前，临床医生仍应谨慎使用化疗联合免疫治疗。

2.3试验是一项非比较性II期随机试验，首先“诱导”患者接受低剂量放化疗，以增强PD-1单克隆抗体的抗肿瘤活性。研究一期接受不超过3线化疗的70例转移性TNBC患者随机分为3个化疗“诱导”组（环磷酰胺、顺铂、阿霉素）、放疗“诱导”组或对照组，随后进行 1 年的治疗，研究终点为 ORR、CBR、安全性、PFS 和 OS。对 66 名患者的最终评估导致总体 ORR 为 20%。亚组分析显示，阿霉素“诱导”组的 ORR 高达 35%，顺铂组的 ORR 高达 23%。在生存方面，CR 或 PR 患者的 1 年 OS 为 85%，PD 患者为 21%。研究人员认为，“诱导”治疗促进了肿瘤环境的炎症转变，还可以上调一些基因的表达，增加肿瘤组织中杀伤性 T 细胞克隆的数量，从而更好地响应抗 PD-1治疗。阿霉素、顺铂“诱导”组已进入研究的第二阶段。

3. 靶向/Akt/mTOR 通路治疗

化生性乳腺癌 ( ) 是 TNBC ( ) 的间充质亚型，约占所有 TNBC 的 30%，更具侵袭性，PI3K 通路异常激活的发生率更高 (15-20%)。

3.1 DAT/DAE 研究是一项小型 I 期临床试验，比较脂质体多柔比星和贝伐单抗联合治疗有和没有 PI3K 通路异常的晚期化生性 TNBC 对西罗莫司 (DAT) 或依维莫司 (DAE) 治疗的反应。化生性 TNBC 通常对化疗耐药，联合治疗可达到 20% 的总体 ORR。两组之间的 CBR 没有差异；但PI3K通路异常组的ORR优于非异常组。

3.2 试验是一项多中心、随机、双盲、II 期试验，研究了 Akt 抑制剂联合紫杉醇与单独使用紫杉醇治疗转移性 TNBC 的疗效。紫杉醇组的中位 PFS 优于安慰剂紫杉醇组，但仅改善约 1 个月，临床意义有限。亚组分析显示，在/AKT1/PTEN异常亚组中，紫杉醇组的中位PFS提高了4个月。本次 ASCO 还报告了该试验的最新中位 OS 结果。尽管未获得统计学差异，但与紫杉醇的组合在/AKT1/PTEN的异常亚组中显示出良好的获益趋势。

3.3 PAKT 试验随机、双盲、对照临床研究，比较紫杉醇/-Akt 抑制剂 () 在转移性 TNBC 一线治疗中的疗效。该研究将患者 1:1 随机分配至紫杉醇（n = 70) 或紫杉醇安慰剂（n = 70)），主要终点为 PFS。中位随访 18.2 个月, ITT 分析显示两组中位 PFS 无差异，但中位 OS 差异有统计学意义。与试验相似，PAKT 试验/AKT​​1/PTEN 异常亚组显示更好的中位 PFS 获益，中位 OS 数据尚未受益. 安全是可以接受的。

4. 雄激素受体阳性 (AR) TNBC 靶向治疗

AR TNBC 亚型（LAR 亚型）与活跃的激素调节转录程序相关，约占 TNBC 的 10-15%。研究表明，雄激素可以促进MDA-MB-453细胞系的生长；虽然肾上腺激素可以抑制 AR 和 ER 细胞系的生长，但这些基础研究显示了 AR 作为 TNBC 治疗靶点的潜力。该研究是一项针对局部晚期或转移性 AR TNBC 患者的 II 期临床研究，其中 LAR 亚型患者口服单药 AR 抑制剂恩杂鲁胺直至疾病进展。ITT 组中位 PFS 为 2.9 个月，可评估组中位 PFS 为 3.3 个月；ITT 组中位 OS 为 12.7 个月，可评估组为 7 个月 1 7.6 个月。

5. 抗体药物偶联物 TNBC 靶向治疗

它是一种抗Trop-2抗体，偶联的化疗药物是SN-38。该试验招募了 69 名之前接受过多线治疗的 TNBC 患者，约 30% 的患者对联合治疗有反应。由于SN-38与抗体的结合力较弱，它不会像TDM-1一样在进入肿瘤细胞后释放其携带的化疗药物，而是会释放一部分SN-38进入循环，因此与其他ADC相比，其毒性较高，主要是SN-38引起的中性粒细胞减少、消化道毒性，以及由此引起的发热性中性粒细胞减少。

目前上市的 可能是 TNBC 的一种选择，但尚不清楚它是否比传统的 DNA 损伤性化疗药物更具优势，后者在铂类化疗后 12 个月内转移。对患者的疗效也不清楚。其他新型治疗策略，如免疫疗法、抗AR疗法、PI3K/Akt/mTOR通路抑制剂、ADCs等具有潜力，但需要进一步研究证实。治疗益处和毒副作用之间的平衡也需要深入考虑。目前，我们对 TNBC 的生物学行为和异质性的认识仍有待深化。随着世界各国研究人员对TNBC发生发展的分子机制的研究和基因组学技术的发展，针对不同靶点开发相应的靶向治疗药物为TNBC的治疗带来希望。同时，针对特定小型 TNBC 患者群体的临床试验设计仍然不可或缺。

专家简介

金峰教授

主任医师博士生导师

中国医科大学第一附属医院乳腺外科主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

中国抗癌协会乳腺专业委员会常务委员

中国老年学学会乳腺癌分会副主任委员

中国临床肿瘤学会乳腺癌分会（CSCO-BC）常务委员

北京市乳腺疾病防治学会外科专业委员会副主任委员

中华医学会肿瘤分会乳腺组成员

辽宁省医学会外科分会乳腺外科组组长

辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员

李波

中国医科大学第一附属医院乳腺外科主治医师

2015/8-至今，西北大学医学院，西北纪念医院外科，访问学者

2003/9-2010/7，中国医科大学，临床医学（7年制）