肝炎病毒感染是导致肝癌的最重要因素，如何治疗？

酒和肉通过肠道，肝癌留在身体上。全球每年约有85.4万新发肝癌患者，中国占50%以上，达到46.6万。其中只有10%能活5年以上，更令人震惊的是，每年肝癌死亡人数高达42.。

研究发现肝癌发病的主要原因有两个：饮食习惯和病毒细菌感染！

肝炎病毒感染是导致肝癌的最重要因素，主要是乙型肝炎病毒（HBV），其次是丙型肝炎病毒。既然丙型肝炎可以治愈，那么治疗选择有限的乙型肝炎就相形见绌了。在中国最重要的是乙肝感染，丙肝的比例比较小。

第一个饮食因素是酒精。随着时间的推移过量饮酒会诱发肝纤维化和肝硬化，进而发展为肝癌。在酒桌文化盛行的中国，肝癌已经成为中年男性心中难以言喻的痛，仅次于肺癌和胃癌。

肝癌的发生是一个渐进的过程。随着肝损害的加重，肝炎演变为肝硬化，最终导致肝癌。中间发病过程中的许多病例是可逆的。

肝癌药物治疗

在肝癌的治疗中，由于肝脏代谢和解毒功能障碍的影响，毒副作用比较明显，整体化疗效果不理想。官方指南推荐使用奥沙利铂化疗方案治疗肝癌，延长寿命不到2个月。因此，靶向治疗和免疫治疗一直被大家寄予厚望。

在大规模基因测序的过程中，科学家发现肝癌多与TERT和突变有关。然而，TERT和TERT的靶向药物开发一直比较缓慢，肝癌靶向治疗领域一直没有对接。在过去的十年里，它并没有像非小细胞肺癌那样取得重大突破。2005年才推出多靶点激酶抑制剂。拉非尼。

与那些专门针对单个基因突变的抑制剂不同，索拉非尼是一种泛靶向激酶抑制剂，作用于多种靶点，如 RAF、RAF 和 RAF。通过阻断肿瘤血管生成的存活，就相当于阻断了肿瘤。肿瘤的“粮食供应”。优点是起效快，不易存在耐药问题，但同时毒副作用更强。

虽然索拉非尼作为晚期肝癌的首个靶向药物，在临床上已成为标准一线治疗药物，但其延长生存期不足3个月，而且只能用于肝功能正常的患者。相应地，从2006年到2017年的十几年里，肝癌靶向治疗进入了停滞期，无数的临床试验落入尘埃。

天下谁勾搭傅五？处处都是英雄，这大概就是肝癌药物市场困境的最好写照。

回转

这种情况直到2017年才有所改善。随着更多靶向药物的获批和免疫疗法的突破，肝癌治疗迎来了新的转折点。

抗血管生成抑制剂

2017年4月，美国FDA宣布瑞戈非尼（）正式获批作为索拉非尼治疗后疾病进展或不耐受的晚期肝癌患者的二线治疗药物。2017年12月，国家食品药品监督管理局批准瑞戈非尼在中国上市，用于二线治疗晚期肝癌。

2018年8月17日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准乐伐替尼作为晚期肝癌的一线治疗药物（日本最早于3月）。与“老药”索拉非尼相比，乐伐替尼在总生存期（13.6 个月 vs 12.3 个月）、客观缓解率（40.6% vs 12.4%）和无进展生存期（7.4 个月 vs 3.7 个月）显着改善。通俗地说，虽然不能延长寿命，但可以显着提高患者的生活质量。更令人兴奋的是，乐伐替尼对乙肝相关肝癌的疗效更佳，可显着提高中国患者的生存率，将病死率降低50%。这对中国来说无疑是个好消息，乙肝大国。因此，不到一个月的时间，2018年9月4日，国家药品监督管理局（NMPA）批准乐伐替尼作为晚期肝癌的一线治疗药物。

2018年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）正式受理了卡博替尼的补充新药申请（sNDA），用于治疗既往治疗的肝细胞癌患者，作为索拉非尼耐药后的二线治疗药物。申请预计2019年1月14日获批。卡博替尼作为史上靶点最多的药物，可靶向9个靶点，包括MET、2、3、ROS1、 RET，AXL，NTRK，套件。是肿瘤界“神油”的存在。最大的优点是不产生耐药性，效果显着。

除了上述小分子抗血管抑制剂外，其他肿瘤领域早期获批的单克隆抗体近期也展现出巨大的潜力。罗氏的贝伐单抗（mab）和礼来的（mab）联合PD-(L)1单克隆抗体表现出非常好的势头，目前处于III期临床试验阶段，预计未来两期获批年。

免疫疗法

2017年9月，FDA批准（，）用于索拉非尼耐药后晚期肝癌患者的二线治疗。O药的早期临床数据显示出巨大潜力：中位总生存期为28.6个月，超过2年。一年生存率为73%，一年半生存率为57%。有望进入肝癌一线用药。

2018年6月，PD-1抗体（K药）（-224））II期临床数据在ASCO会议上公布，有效率17%，获得FDA优先审批资格，批准即将到来。

PD-L1抗体（T药）联合贝伐单抗一线治疗肝癌患者的有效率达到了历史性的65%。目前处于III期临床试验阶段，未来可期。

除了众所周知的O、K、T三种PD-(L)1 mAb外，阿斯利康（）的（PD-L1 mAb）在联合单抗和百济神州的PD-1 mAb临床试验中已经进入III期，临床表现良好。

风云会

由于肝癌驱动基因的临床进展缓慢，靶向药物均针对血管生成抑制剂。17年前，索拉菲尼一直处于主导地位，整体市场规模约8亿美元。随着更多药物的涌入，包括瑞戈非尼、乐伐替尼、卡博替尼、贝伐单抗等，预计在2019年达到顶峰，市场规模约为12亿美元。但由于近两年PD-(L)1单克隆抗体被破坏的势头，以及生物仿制药和仿制药的冲击，整体市场规模将被压缩。

免疫单克隆抗体通过解除肿瘤对免疫系统的抑制作用，达到杀死肿瘤的目的。它最大的优点是一旦起效，可以长期存活，可以彻底改变以往抗血管生成药物存活期短的困境。在O、K、T单克隆抗体相继在临床试验中显示出极大的疗效优势后，PD-(L)1单克隆抗体也超越了抗血管生成药物，成为未来肝癌市场的主力军。当然，它最大的缺点是反应率低，所以未来以PD-(L)1单克隆抗体为基石的联合治疗将成为治疗趋势。如K药和，T药和单克隆抗体，I药联合CTLA-4单克隆抗体。

结语

肝癌药物的研发与肺癌、乳腺癌有很大的不同，在索拉非尼之后一直处于沉寂状态。直到2017年，抗血管生成药物和免疫单克隆抗体迎来大爆发，为临床治疗增添了更多选择。尤其是O、K、T三种免疫单克隆抗体在其他肿瘤适应症中显示出临床优势，可延长长期生存率，实现荷瘤生存。

然而，肺癌的治疗与其他肿瘤领域相比仍然相对较差，总体生存率仅提高了几个月。因此，对于更多人来说，预防是最好的选择：控制饮酒和饮食，定期检查，做好乙肝疫苗接种，在有钱的前提下购买重大疾病保险。在未来的日子里，等待该领域的重大突破。