EGFR突变为非小细胞肺癌()患者最常见驱动基因之一

EGFR突变是非小细胞肺癌（）患者最常见的驱动基因之一，基于驱动基因的靶向治疗研究层出不穷。在靶向治疗时代，肺癌的治疗实现了从“非选择性”到“选择性”的跨越，也实现了从单基因检测到多基因检测、从静态检测到动态监测的跨越。如何在临床实践中准确筛选出驱动基因阳性的患者，进行规范的诊疗，以及如何提前预测EGFR-TKI耐药并进行相应的处理，成为当前研究的热点。今天，我们带来了一个长期受益于吉非替尼的案例，

患者男性，55岁，因“咳痰1个多月”于2016.04.28入院。CT：右肺门肿块。门诊患者因“右肺占位”入院。

体格检查：腋窝、颈部和锁骨上淋巴结未触及肿大。气管居中无移位，胸廓对称无畸形，无压痛。右肺呼吸音稍粗，未闻及明显干湿啰音，未闻及胸膜摩擦音。第3至第4胸椎叩击痛。

既往史、家族史：无特殊。

辅助检查：CT：右肺门肿块。

初步诊断：右肺肿块（右肺癌可能很大）

治疗过程：入院后2016.4.30进行PET-CT检查：右肺门、纵隔淋巴结、T3椎体、右坐骨骨代谢活跃。纤支镜检查：右上叶后段见肿瘤阻塞管腔，表面暗红色，光滑；右上叶前段支气管见肿瘤，前段支气管完全阻塞，取活检。活检结果：（右上叶后支气管）中分化腺癌。DNA检测：。入院诊断：右肺中分化腺癌（IV期，纵隔淋巴结，多发性骨转移）。2016年5月13日，患者开始口服吉非替尼，qd，po，

2016.05

2016.09/2016.11/2017.01

2016年9月复查患者头部MRI考虑疑似脑转移，常规随访期间稳定病灶无变化。2017年1月接受“吉非替尼”作为捐赠药物，并继续口服吉非替尼至2017年8月。复查胸部CT显示右肺门病灶比以前大。2017年9月3日至2017年10月13日，右肺病灶行适形调强放疗DT 60Gy/30f，2017年9月24日，放疗40Gy时CT平扫：病灶稳定。2017年10月23日，因“咳嗽咳痰明显，轻度胸闷”返回医院。有感冒、放射性肺损伤并发感染病史，经抗生素、激素等对症治疗后好转。2017年12月25日CT扫描示右肺门病灶缩小，肺部炎性渗出物明显吸收。2018.2.21复查CT：右肺门病灶稳定，炎性改变进一步吸收消退。在此期间，口服吉非替尼持续不间断。

2018年6月13日复查胸部CT：右肺门病灶比以前大，24×22×24mm。2018年6月14日头颅MR：颅内病灶扩大增大，考虑转移。再次进行纤维支气管镜检查，支气管镜检查：右上叶支气管前段出现新生物，阻塞管腔。活检病理学和免疫组化：腺癌（低分化）、CD56（-）、TTF-1（+）、Ki67（约30%+）、CgA（-）、P40（-）、Syn（-）。再次基因检测：外显子del和外显子20存在体细胞突变；ALK 和 ROS1 均为阴性。

此时诊断：右肺低分化腺癌（纵隔淋巴结转移、脑转移、骨转移），EGFR突变，阳性。2018年7月6日，开始奥希替尼80mg，qd的二线治疗。每两个月复查胸部CT：右肺病灶逐渐缩小。复查头颅MRI：颅内病灶逐渐缩小，部分消失。最佳回应：持续公关。

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讨论：

EGFR敏感突变的靶向治疗进展迅速，目前同家族已有3代EGFR-TKI。从现有证据来看，1-3代药物的短期缓解率并无显着差异，均在70%左右，中位mPFS并不一致。第一代EGFR-TKI吉非替尼的中位PFS为10-13个月，而该晚期肺癌患者口服吉非替尼的缓解期长约25个月，值得深思。在美国的一项长期临床随访中[1]，关于吉非替尼在晚期非小细胞肺癌患者中的长期安全性和生存率，该研究表明，一些接受吉非替尼治疗的长期幸存者具有良好的长期安全性。目前仍计划对现有肿瘤标本进行分子研究，以发现预测长期生存的特征。结合吉非替尼在国内临床中心的实际应用情况，仍有少数患者持续服药5年以上。值得进一步探索生物标志物并为这群人寻找相关的阳性预测因子。

大多数患者在接受第一代或第二代EGFR-TKI治疗后会产生耐药性，约50%的耐药患者存在EGFR突变。目前已知的耐药机制主要有以下几种：1、EGFR本身存在耐药位点突变，如常见突变（约占50%）；2、下游信号通路激活；3、激活旁路信号通路；4、非小细胞肺癌转化为小细胞癌等。

奥希替尼是第三代EGFR-TKI，可高效选择性地作用于EGFR敏感和耐药突变。扩展研究和）汇总分析发现它在中枢神经系统中仍然具有治疗活性。这是一项国际多中心、随机III期临床试验。在研究[2]中，在一线EGFR-TKI治疗后出现晚期肿瘤进展和突变的患者中，奥希替尼与铂类-培美曲塞联合治疗相比，可以提高奥希替尼的疗效。它显着提高了客观缓解率（ORR）并延长了患者的无病生存期（PFS）。两组的 PFS 分别为 10.1 个月和 4.4 个月。风险比（HR）为0.30，P<0.001。晚期非小细胞肺癌 ( ) 易发生中枢神经系统 (CNS) 转移。该患者在吉非替尼治疗 25 个月后被诊断出脑转移。确定突变后，使用奥希替尼。复查胸部CT：右肺病灶逐渐缩小，头部MRI：颅内病灶逐渐缩小，部分消失。目前缓解时间已达17个月，疗效良好，期待更长的随访。

案例总结：1.一线吉非替尼缓解持续2年以上，长期使用吉非替尼安全可耐受；2. 确认疾病进展/血活检发现突变后需要及时进行组织活检；3.奥希替尼具有一定的中枢神经系统活性，在部分脑转移患者中控制良好。

参考

1. FR1，低压。长期和非细胞肺：来自美国 (ICAP)。. 2018 年 6 月 1 日；124(11):2407-2414

2. 吴一龙等人。(OS) 来自 III ：与 - 在 EGFR 非细胞肺 () 和 EGFR- 上。

以上内容仅供医疗专业人士阅读。

日期：2020-3-11

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