EGFR突变型晚期非小细胞肺癌的治疗已频脑转移脑水肿

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近年来，EGFR突变晚期非小细胞肺癌的治疗不断取得突破。目前上市的第一、二、三代EGFR-TKI靶向药物可以使患者实现长期高质量生存。然而，在EGFR-TKI靶向药物的应用中，很多患者会面临脑转移带来的困难。今天带了一位晚期肺腺癌脑转移患者，经过靶向治疗后缓解。希望能给临床医生带来一些启发。

案例信息：

患者张某，女，54岁。因“右中叶腺癌术后3年以上，发现脑转移1年”入院。

体格检查：锁骨两侧无肿大淋巴结。检查：呼吸运动正常，呼吸节律正常，肋间无明显异常。触诊：双侧言语震颤正常，未触及胸膜摩擦。敲击：两肺在敲击时都是清音的。听诊：呼吸音清，未闻干湿啰音，双侧言语传导正常对称，未扪及胸膜摩擦音。

既往史及家族史：2016年8月8日全麻下胸腔镜右中肺叶切除术及淋巴结清扫术。

入院诊断：1.右中叶腺癌术后脑转移2.脑水肿

诊治经历：患者近3年多前因“咳嗽，咳白色脓痰伴哮喘1年，CT发现右肺结节1周”到我院就诊。另一家医院胸部CT显示：右肺中叶高密度结节。 ( 2、 第 4 组淋巴结）0/6，（第 7 组淋巴结）0/7，（第 10 组淋巴结）0/1 均为反应性性增生。 2018年7月，患者出现头晕、头痛、不适，无明显诱因。 2 周后，他出现恶心和呕吐。呕吐物为胃内容物，无呕血、腹痛、腹泻或腰痛。南江县人民医院头颅CT检查：右侧枕顶叶变化，考虑转移的可能，除其他不完全，建议做MR检查。抗癌管家，我们一起抗癌，治癌不是梦。然后他去了我们医院。 2018年7月16日，MR检查印象：临床提示肺癌，脑部MR增强扫描显示双侧脑部多发肿块强化伴瘤周水肿，考虑转移。 2018年7月16日，MR检查印象：全身骨显像未见明显异常体征。 CT提示：双肺散在小结节。疗效评价：疾病进展（PD）；排除禁忌症后，于2018年7月31日开始放疗。放疗针对颅内肿瘤，采用图像引导调强放疗（TOMO），累积剂量：GTV 52Gy/13f，/13f。同时，术后肺组织基因检测显示：放疗后开始EGFR、吉非替尼片qd靶向治疗。 2018年9月15日复查MR，检查印象：临床提示肺癌，脑部MR增强：与2018年7月13日旧片相比，双侧脑实质多处强化，病灶为比以前小了，有外周水肿比以前少了。疗效评估为部分反应（PR）。继续口服吉非替尼至今，2019年7月29日，我院门诊复查头颅MRI示：双侧脑实质多发强化肿块。骨扫描未见异常，胸部CT示：手术​​区右侧肺门软组织稍增厚，右侧胸腔积液少许，右侧胸膜稍增厚；考虑了术后变化；扫描显示甲状腺结节的右叶。 2019年9月12日，在我院门诊部进行了脑部MRI检查。与2019年7月27日老片相比，双侧脑实质多处强化占位区。右侧颞枕交界区病灶较前稍大，并有少许出血，周围实质水肿较前明显。血活检基因检测：EGFR联合突变，2019年9月开始服用奥希替尼80mg qd，服药后头晕头痛症状缓解，2019年10月回院后MRI显示脑转移比以前小了。

2018.09 核磁共振

2020.01 先生

讨论：

晚期肺癌脑转移是困扰患者和医生的一个问题。患者面临治疗效果影响、生活质量差、生存期缩短等问题。如何为脑转移患者选择合适的药物也是未来的热门话题。

临床前研究数据表明 [1] 第一代 EGFR-TKI 是 P-gp 转运蛋白的底物，限制了它们对血脑屏障 (BBB) 的渗透。尽管厄洛替尼和吉非替尼的血浆水平很高，但研究表明这些药物只能在有限的范围内穿过血脑屏障，因此在脑脊液 (CSF) 中的浓度较低。第一代/第二代EGFR-TKI穿透血脑屏障的能力较差，在脑脊液中的浓度较低。与第一代EGFR-TKI（吉非替尼）和第二代（阿法替尼）相比，奥希替尼可有效穿透小鼠和食蟹猴的血脑屏障。奥希替尼在小鼠脑中的浓度是血浆中的5～25倍，而奥希替尼在脑组织中的分布比吉非替尼高10倍左右[2]。在临床研究中，奥希替尼显示出比第一代和第二代 EGFR-TKI 更好的血脑屏障通透性。在脑组织中的最大分布时间为13分钟（5-30分钟），Cmax值为1.4±0.3个归一化摄取值（1～1.8） [2]. 奥希替尼几乎分布于大脑的所有部位，包括大脑、丘脑、额叶皮层、颞叶皮层、尾状核、小脑和白质。根据正在进行的 I 期临床试验（）[3]，对于脑膜转移患者，奥希替尼有望穿透血脑屏障，获得良好的药代动力学和药效学结构。

一项针对 EGFR 阳性晚期患者的 III 期临床研究[4]，在一线 EGFR-TKI 后出现疾病进展的患者，随后接受奥希替尼或培美曲塞联合铂类方案，结果为临床实践提供依据。本研究中的合格患者是无症状且稳定的晚期肺癌伴中枢神经系统转移患者，并以 2:1 的比例随机分配至奥希替尼 80 mg qd 或培美曲塞 + 铂。抗癌管家，我们一起抗癌，治癌不是梦。主要终点是中枢神经系统的客观反应率（ORR）。结果：在 419 名随机分配的患者中，116 名有可测量和/或不可测量的 CNS 病灶，其中 46 名可测量的 CNS 病灶。在数据截止时（2016 年 4 月 15 日），结果表明奥希替尼组的 CNS ORR 为 70%，培美曲塞 + 铂组为 40%。具有可测量和/或不可测量 CNS 病变的患者的中位 CNS 反应持续时间，奥希替尼 8.9 个月，培美曲塞 + 铂 5. 7 个月；中位无进展生存期分别为 11.7 个月和 5.6 个月（风险比，0.32；95% CI，0.15～0.@ >69; P= 0.004）.结论：奥希替尼在阳性晚期表现出比培美曲塞+铂更好的中枢神经系统疗效。