贝伐珠单抗抗肿瘤的作用机制？|？神外资讯

® 是一种人源化抗血管内皮生长因子 (VEGF) 单克隆抗体，可与 VEGF 结合并抑制其生物活性，从而抑制血管生长并阻断肿瘤细胞的生长。血液、氧气和其他营养物质的供应最终达到抗癌效果。贝伐单抗在中国已获批用于晚期非小细胞肺癌和转移性结直肠癌两个适应症，即将获批用于复发性胶质母细胞瘤（GBM）患者。对提高性GBM诊治水平，提高生活质量具有里程碑意义。2020年7月28日，GBM治疗领域顶级专家、北京天坛医院韩晓娣教授接受神外资讯专访，并讨论了贝伐单抗的作用机制、在胶质瘤诊疗领域的应用及发展历程。这里是我自己的经验。

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®贝伐单抗即将在中国获批用于治疗复发性胶质母细胞瘤患者。能否简单介绍一下贝伐单抗抗肿瘤的作用机制？

韩小弟教授：

贝伐单抗是一种 VEGF-A 单克隆抗体，而 VEGF 是肿瘤血管生成中最强大的刺激剂之一，也称为 VPF（血管通透性因子），在肿瘤血管生成、生长、发育和肿瘤血管生成中起重要作用。它在肿瘤周围水肿的形成中起重要作用。因此，贝伐单抗的抗肿瘤机制主要包括以下几个方面：1.贝伐单抗抑制VEGF后，肿瘤血管生成和血液供应减少，肿瘤获得的营养也会减少，导致肿瘤缩小；2. VPF阻滞可降低通透性，使肿瘤周围的水肿减轻，因脑水肿、脑疝而昏迷的脑肿瘤患者可恢复意识。所以，从药物的作用机制也可以看出治疗的疗效；3. 可以使血管正常化。一般来说，肿瘤的血管异常，血管内壁严重增生，形成单层内皮，营养供应和交换良好。细胞形成的毛细血管变成肾小球样的多层内皮细胞​​结构，严重降低了与周围组织的营养交换和供应效率。贝伐单抗通过减少内皮细胞增殖使血管正常化，确保化疗或其他药物能够到达肿瘤部位发挥作用，从而增强化疗和药物治疗的疗效。可使血管正常化。一般来说，肿瘤的血管异常，血管内壁严重增生，形成单层内皮，营养供应和交换良好。细胞形成的毛细血管变成肾小球样的多层内皮细胞​​结构，严重降低了与周围组织的营养交换和供应效率。贝伐单抗通过减少内皮细胞增殖使血管正常化，确保化疗或其他药物能够到达肿瘤部位发挥作用，从而增强化疗和药物治疗的疗效。可使血管正常化。一般来说，肿瘤的血管异常，血管内壁严重增生，形成单层内皮，营养供应和交换良好。细胞形成的毛细血管变成肾小球样的多层内皮细胞​​结构，严重降低了与周围组织的营养交换和供应效率。贝伐单抗通过减少内皮细胞增殖使血管正常化，确保化疗或其他药物能够到达肿瘤部位发挥作用，从而增强化疗和药物治疗的疗效。形成具有良好营养供应和交换的单层内皮。细胞形成的毛细血管变成肾小球样的多层内皮细胞​​结构，严重降低了与周围组织的营养交换和供应效率。贝伐单抗通过减少内皮细胞增殖使血管正常化，确保化疗或其他药物能够到达肿瘤部位发挥作用，从而增强化疗和药物治疗的疗效。形成具有良好营养供应和交换的单层内皮。细胞形成的毛细血管变成肾小球样的多层内皮细胞​​结构，严重降低了与周围组织的营养交换和供应效率。贝伐单抗通过减少内皮细胞增殖使血管正常化，确保化疗或其他药物能够到达肿瘤部位发挥作用，从而增强化疗和药物治疗的疗效。

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贝伐单抗广泛用于大肠癌和非小细胞肺癌等高发癌症。贝伐单抗在神经肿瘤学领域的应用机会是什么？

韩小弟教授：

贝伐单抗在肺癌和肠癌中广泛使用的原因之一是因为它是由医疗保险承保的。然而，在中国，胶质瘤是最难治的癌症类型之一，死亡率高于上述两种肿瘤，其治疗方法很少。如果这种药物能应用于脑肿瘤，当然对肿瘤患者来说是个难题。大福音。为什么贝伐单抗可以用于神经肿瘤？它基于临床试验。我们发现胶质母细胞瘤血管生成和脑水肿的机制与肺癌和肠癌相似。经过两次临床试验（和NCI 06-C-）的验证，我们发现，特别是对于复发性胶质瘤，与对照组相比，贝伐单抗的疗效和PFS（无进展生存期）显着延长，这对我们来说是一个很好的鼓励。因为我们知道胶质母细胞瘤一旦复发，患者的生存时间一般为3-6个月，而这种药物可以提高患者的生活质量，因为复发患者的生存时间已经很短了，生活质量变得更加重要，我相信这就是贝伐单抗获得批准的原因。

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您认为贝伐单抗在脑肿瘤领域的治疗策略发展还存在哪些困难和突破？

韩小弟教授：

脑瘤确实比其他肿瘤更难。比如我们用过贝伐单抗后，最大的问题就是能延长多少生存期，因为所有的治疗对脑瘤生存期的延长都是有限的。如何让患者存活更久，肿瘤复发时存活更久，或者防止肿瘤复发，都是脑肿瘤诊治的难点。即使我们的神经外科已经做到了最大限度的肿瘤切除和对脑组织的最小损伤，但仍然不可能完全治愈肿瘤，只能依靠其他治疗。目前，接受术后放化疗标准治疗的胶质瘤患者存活期仍只有14个月左右，而且几乎所有胶质母细胞瘤都会复发，复发后不再治疗。目前，唯一获批的靶点唯一可用的药物是贝伐单抗，因此对于胶质瘤的诊断和治疗非常重要。即使出现了一种新药，它的疗效也一定比贝伐单抗更好。目前我们综合治疗首选的辅助治疗是贝伐单抗，可以使放疗后或复发的患者血管正常化，减轻和减轻脑水肿和高颅压，使化疗药物或其他药物进入脑部。如果药物，包括 PD-1 等免疫疗法不能进入大脑，就无法讨论其改善微环境等效果。贝伐单抗为多种其他药物开辟了一条通往肿瘤部位的高速公路，为它们提供了重要的工作机会。

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2010年，®贝伐单抗在中国正式获批上市，并已获批用于治疗转移性结直肠癌和晚期非小细胞肺癌。2017年正式进入国家医保目录。现在，复发性 GBM 的适应症也很快获得批准。您认为批准后会给中国GBM患者的诊疗带来哪些变化？

韩小弟教授：

获批当然是好事，因为一旦获批，很多自费患者的经济负担就可以得到缓解。2010年贝伐单抗首次进入中国时，尽管治疗效果奇佳，但没有一定经济实力的患者仍面临无法用药的困境。现在，只要有明显的适应症，按照医保报销标准和报销比例，我们的患者都可以使用该药，这对很多患者来说是一个福音。贝伐单抗最大的好处之一就是可以提高患者的生活质量，至少可以让患者在最后的生存期有一个美好的时间醒来和家人告别。另外，因为我们现在有机会获得这种药物，我们可以结合其他方案设计临床试验，探索更多更有效的使用策略。我们前段时间也尝试过在患者患病的不同阶段使用贝伐单抗，比如在不能手术的巨大胶质母细胞瘤或有严重瘤周水肿的胶质瘤中，术前使用贝伐单抗，在使用伐伐单抗后，发现肿瘤缩小了，水肿消失了，并且肿瘤边界变得清晰，使手术切除成为可能，并且在几例术前接受贝伐单抗治疗的患者中复发率较低。总的来说，贝伐单抗新适应症的获批增加了药物的可获得性，提高了肿瘤的治愈率，也给了我们的医生和患者更多的空间去做很多事情，帮助患者得到最好的治疗。

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能否介绍一下贝伐单抗联合其他药物或疗法的最新临床研究进展？

韩小弟教授：

有许多与贝伐单抗联合化疗药物相关的临床试验。对于复发性胶质瘤，标准治疗是与替莫唑胺联合使用；如果患者对替莫唑胺不敏感或使用替莫唑胺后复发，我们可以在贝伐单抗水肿消退后恢复替莫唑胺。欧洲几项临床试验与洛莫司汀联合使用，效果也很好，延长了患者的生存期。在美国，贝伐单抗与伊立替康联合使用，几项临床试验的结果也比较好。与PD-1等免疫抑制剂合用也是临床研究的热点。相应的临床试验已在美国和欧洲进行。与单独使用免疫抑制剂的疗效相比，贝伐单抗联合用药有效。治疗优势显而易见。免疫治疗最大的问题是免疫反应，就像新冠引起的肺炎主要是免疫反应一样，所以可以抑制免疫的激素被用于治疗SARS和新冠。当发生免疫反应时，会出现水肿等现象，表现为肿瘤假性进展和颅内压升高的状态。此时，患者可能处于危险之中。当免疫反应被激活时，我们使用贝伐单抗。这种风险降低了。所以现在在新的免疫疗法中使用贝伐单抗会降低患者自身进行临床试验的风险，同时也提高疗效。总体而言，贝伐单抗是胶质瘤诊疗新探索的良好辅助药物，无论是药物的应用还是技术的应用。还有一些针对新诊断的神经胶质瘤的临床试验。一是开展多年，涉及的案件数量比较多。实验设计相当严谨。研究结果是贝伐单抗可显着延长患者的PFS，但OS无显着差异，因此不推荐用于新诊断的胶质瘤。但我们进一步分析了所有数据，发现在神经元前胶质瘤中，治疗组的益处非常明显。靶向药物的使用必须针对表达其特定靶点的肿瘤，并不是所有新诊断的胶质母细胞瘤都是有效的，这让我们对患者的选择有了很好的了解，尤其是现在许多药物和疗法并非对所有患者都有效。长期的实验结果和后续补充分析表明，我们需要经验积累，在科学指导下进行更详细的分析，才能获得最佳疗效。在欧洲进行的临床试验结果也非常相似。两项大型临床试验均表明，贝伐单抗可以延长新诊断胶质母细胞瘤患者的 PFS，提高患者的生活质量，并减少治疗中使用的激素量。，增加获得其他疗法的机会。这就是贝伐单抗在我们新诊断的胶质母细胞瘤中的作用 长期的实验结果和后续补充分析表明，我们需要经验积累，在科学指导下进行更详细的分析，才能获得最佳疗效。在欧洲进行的临床试验结果也非常相似。两项大型临床试验均表明，贝伐单抗可以延长新诊断胶质母细胞瘤患者的 PFS，提高患者的生活质量，并减少治疗中使用的激素量。，增加获得其他疗法的机会。这就是贝伐单抗在我们新诊断的胶质母细胞瘤中的作用 长期的实验结果和后续补充分析表明，我们需要经验积累，在科学指导下进行更详细的分析，才能获得最佳疗效。在欧洲进行的临床试验结果也非常相似。两项大型临床试验均表明，贝伐单抗可以延长新诊断胶质母细胞瘤患者的 PFS，提高患者的生活质量，并减少治疗中使用的激素量。，增加获得其他疗法的机会。这就是贝伐单抗在我们新诊断的胶质母细胞瘤中的作用 并减少治疗中使用的激素量。，增加获得其他疗法的机会。这就是贝伐单抗在我们新诊断的胶质母细胞瘤中的作用 并减少治疗中使用的激素量。，增加获得其他疗法的机会。这就是贝伐单抗在我们新诊断的胶质母细胞瘤中的作用

采访嘉宾介绍

韩小弟教授

北京天坛医院神经外科主任医师。

曾任北京天坛普华医院副院长、首席专家、神经外科主任。

在北京天坛医院神经外科工作十余年。负责脑胶质瘤的综合治疗及进口药物的临床研究。曾参与北京市多项重大课题的研究和神经外科教科书和书籍的编译。澳大利亚墨尔本医院、澳大利亚国家创伤研究所、美国堪萨斯州立大学和纽约罗切斯特大学医学中心神经外科访问学者。

主要从事神经外科，特别是脑肿瘤手术、术中放化疗、术后综合靶向治疗、化疗等各种疾病的外科治疗和综合治疗。综合治疗”的观点。

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