以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则（征求意见稿）

只有在需要时才需要。因此，药物研发创新应以临床需求为核心，以临床价值为导向。

以临床价值为导向的药物研发创新也是国家食品药品监督管理总局药品审评审批改革的重要内容。此外，自2015年启动药品审评审批改革以来，今年7月，国家食品药品监督管理总局药品审评中心（CDE）正式发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研究和发展指南（征求意见稿）》（以下简称《指导原则》），相关内容和精神首次以文件的形式呈现。

据了解，在诸多疾病领域，新药研发与临床需求不符的现象依然普遍存在。可得的药物不一定是临床最稀缺的，急需的药物往往得不到满足。胶质母细胞瘤（GBM）就是其中之一。

目前GBM的一线治疗只有替莫唑胺，对于耐药或复发的患者往往存在无法治愈的困境，这也是世界医学难题。

现状

胶质母细胞瘤（GBM）是最常见的原发性颅内恶性肿瘤，也是恶性程度最高的脑肿瘤之一。每年新增病例约4/10万，具有高复发率、高发病率、致残率、高死亡率等特点，给社会和家庭造成巨大负担，是常见的肿瘤之一我国重在预防和治疗。

然而，在过去的几十年里，可用于治疗胶质母细胞瘤的药物极为有限。自1999年美国FDA批准替莫唑胺（TMZ，GBM的一线化疗药物）和2009年批准贝伐珠单抗用于复发性胶质细胞瘤患者后，再无其他突破性新药问世。

而且，这些治疗药物在提高患者的总体生存率方面并不显着。胶质母细胞瘤患者的中位生存时间一般在15个月左右，5年生存率不到5%，仍不到肺癌5年生存率的1/3，被称为“癌症之王。” 预后极差。

以替莫唑胺为例，只能延长患者的中位生存时间2.5个月；而贝伐珠单抗是第一个通过III期临床试验并写入指南的针对复发性GBM的靶点，药物只能延长患者的无进展生存期（PFS），而未能延长总生存期（OS）。

“在中国卫健委《胶质瘤诊疗条例》和国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐的新诊断GBM治疗方案中，首先推荐的方案是临床试验。治疗（计划）完全不满意，所以寄希望于临床试验。十多年来，虽然（胶质瘤）手术和放疗水平提高，化疗在提高，但患者的生存期没有改变。“在近日召开的“第六届中国医药创新与投资大会”间隙，首都医科大学北京天坛医院肿瘤综合治疗中心主任李文斌向华尔街讲述了事情的经过。

李文斌教授介绍，根据NCCN指南，胶质母细胞瘤初始治疗的标准方案是基于手术、放疗和化疗的联合治疗方案，即方案（最大安全切除+替莫唑胺同步放疗和辅助化疗） .

“但几乎 100% 的 GBM 患者都逃不过复发和进展。即使手术切除干净，肿瘤复发的平均时间通常也只有 7 个月左右，而且进展后缺乏有效的治疗方法。因此，复发脑胶质瘤是目前临床研究的重要对象。” 李文斌教授说。

据悉，复发性胶质母细胞瘤患者的治疗应首先选择各种可以入组的临床试验治疗，但如果没有好的入组选择，部分患者可以再次接受手术；部分患者可考虑再放疗；部分患者还可以继续选择替莫唑胺进行化疗（MGMT启动子驱动的甲基化阳性患者）。

此外，使用贝伐单抗也可以使部分患者受益。目前，放射外科加贝伐珠单抗是最流行的临床治疗方法；其他新的治疗方法如TTF（肿瘤治疗电场）可用于病情较好的复发患者。

进步

因为大脑有血脑屏障，药物很难达到可以杀死脑内肿瘤细胞的浓度。因此，开发胶质瘤的治疗药物并不容易。但尽管如此，随着国家鼓励和支持新药研发，越来越多的人开始关注这个近年来仍有大量未满足需求的治疗领域。

据李文斌教授介绍，首都医科大学附属北京天坛医院主导了十余项相关临床研究，其中大部分为国产原创创新药。

另一个值得注意的现象是，一些小分子天然药物似乎已经率先进入恶性胶质瘤的临床研究。

其中，南开大学化学学院陈越教授研制的抗胶质瘤新药以小白菊内酯为原料。小白菊最早是从传统草药小白菊中提取的。但其在白芍中含量极低，陈越的研究团队最终发现，我国特有植物信义（山玉兰）根皮中白菊内酯的含量高达9.6%，而实际提取率稳定在5%~6%。该团队通过半合成方法改进了小白菊内酯的化学结构并获得了（即）。

目前，临床试验正在中国、澳大利亚和美国进行。在今年6月举行的ASCO学术会议上，这款新药公布了部分临床试验结果，初步证明了其安全性和有效性。其中一名复发性胶质母细胞瘤（GBM）患者单药治疗超过50个月，保持完全缓解状态超过27个月。

此外，在苏州创投大会临床数据全球首发上，李文斌教授还介绍了绿原酸注射液治疗复发性胶质母细胞瘤的I/II期临床进展。同样，注射用绿原酸也是一种天然植物提取物单体，其原料药是以杜仲叶为原药材，经提取、分离、提纯制备而成的。

选择注射用绿原酸的II期临床设计与洛莫司汀（CCNU）进行头对头比较。本组所有患者均为复发性胶质母细胞瘤患者。李文斌教授提供的数据显示，截至2021年9月中旬，接受绿原酸注射治疗的患者的OS中位值已达到9. 5个月，比对照组的中位值长了3个多月. OS（对照组的中位 OS 为 6.2 个月）。

“在复发性胶质母细胞瘤患者的治疗中，一般来说，延长2个月以上的中位生存期已经是一个很大的突破，而替莫唑胺只能延长患者的中位生存期2.5个月。”李文斌教授说过。

据介绍，注射用绿原酸二期临床计划已入组200名患者。截至目前，已入组患者100余人。预计2022年春节前后所有患者均可入组。“完成II期临床研究后，我们希望申请有条件批准上市。” 李文斌教授告诉华尔街。

在晚期胶质母细胞瘤的治疗中，肿瘤电场疗法也备受关注。它是世界上第一个也是唯一一个获得美国FDA批准的肿瘤电场治疗产品。2018年9月，再鼎医药获得公司独家授权，负责该技术在大中华区的研发和上市。

2020年5月，国家食品药品监督管理总局正式批准上市申请（商品名：）与替莫唑胺联合治疗初诊胶质母细胞瘤患者，作为复发性胶质母细胞瘤患者的单药治疗。

公开资料显示，国内也有电场治疗胶质瘤的临床研究，相关治疗体系也是我国自主研发的。