73岁新加坡女性晚期EGFR突变患者，脑膜转移并不少见

晚期 EGFR 突变患者的脑膜转移并不少见。奥希替尼通常是治疗此类脑膜转移瘤患者的王牌，但奥希替尼最终会产生耐药性，之后患者的治疗选择有限。幸运的是，会议传来了好消息。一名患有奥希替尼耐药性脑膜转移瘤的 73 岁新加坡女性患者接受了达克替尼治疗至少 5 个月，起始剂量仅为 15mg。该病例表明达克替尼在治疗中枢神经系统（CNS）转移瘤方面具有巨大潜力，且剂量调整非常灵活。达克替尼 + 奥希替尼的给药顺序在基线脑转移患者中具有潜力。

图1 达克替尼治疗EGFR靶向药物难治性脑膜转移瘤病例报告

01

耐多药脑膜转移瘤，达克替尼力挽狂澜

一名 73 岁 EGFR 突变晚期肺腺癌女性患者，自 2014 年确诊以来先后接受厄洛替尼、阿法替尼、奥希替尼、培美曲塞化疗。2020 年 3 月，因脑膜转移出现进行性癫痫症状。

奥希替尼耐药和脑膜转移给患者留下了很少的治疗选择，但患者病情还不错，PS评分为1，患者及家属不愿接受全脑放疗（ ）。放疗对脑膜转移的疗效尚不清楚），因此他们签署了知情同意书，并接受了达克替尼的标签外使用。

该患者的 起始剂量为 15 mg/天，偶尔增加至 30 mg，当 3 级腹泻和皮疹无法耐受时减少至 15 mg。

患者接受达克替尼后没有再发作，抗癫痫药物剂量保持稳定。CEA（癌胚抗原）从峰值17.4ug/L降至最小值9.3ug/L。治疗 2 个月和 4 个月时的脑部 MRI 显示脑膜转移灶改善和稳定。从症状、肿瘤指标到MRI影像，证实了达克替尼治疗脑膜转移瘤的疗效。截至2020年8月28日，患者已接受达克替尼5个月，并继续每天服用达克替尼15毫克。这是世界上第一份达克替尼治疗脑膜转移瘤有效的报道。

02

达克替尼治疗脑转移瘤潜力巨大

临床前研究表明，达克替尼颅内药物浓度较低，但遗憾的是，达克替尼一线治疗的III期临床研究1050排除了脑转移患者。在WCLC 2020大会上，广东省人民医院周青教授报告说，在1050研究中，达克替尼组脑转移发生率仅为1.8%，而吉非替尼组为6.2 %，表明达克替尼在控制脑转移方面可能比吉非替尼更有效。

WCLC 2020 还报道了一项来自湖南省肿瘤医院的回顾性研究，该研究纳入了 14 名经对比增强 MRI 证实有脑转移的 EGFR 突变非小细胞肺癌患者。5 名患者的 起始剂量为 45 mg，因为这些患者有与脑转换相关的症状或具有更好的基线状态，其余患者开始剂量为 30 mg。所有患者（100%）治疗后均出现1-2级不良反应：皮疹10例，甲沟炎7例，口腔炎7例，腹泻2例，但无患者因不良反应停药或调整剂量.

大多数患者有EGFR突变，或者1例是EGFR，一种罕见的突变。大多数患者还存在共同突变，包括EGFR扩增、HER2扩增、MDM2扩增、KRAS突变、ALK点突变和TP53突变。

疗效方面，颅外客观缓解率为92.9%，疾病控制率为100%。颅内转移客观缓解率为85.7%（12/14），脑实质转移客观缓解率为92.3%（12/13）).. 1例（患者P04）对脑膜转移的治疗效果较差，推测与MDM2扩增有关。

图 2. 达克替尼治疗后肿瘤变化的瀑布图。蓝色为颅外病灶，橙色为脑实质转移灶，灰色为脑膜转移灶。请注意，大多数颅外和脑实质转移灶明显缩小。

截取数据时，患者P01的无进展生存期为10个月，患者P06为7个月，患者P04为4个月，患者P05为2个月，其余10例患者的肿瘤仍在缓解期。4 名进行性耐药患者中有 3 名保留了原始 EGFR 突变，而在 P04 患者（基线脑膜转移伴 MDM2 扩增）中未检测到 EGFR 突变，4 名患者中只有 1 名（患者 P0）。6）二次变异，变异率为25%，低于之前的数据，可能与病例数较低有关。

患者 P01 在部分缓解 10 个月后出现新的肺转移灶，同时脑转移灶增加。患者 P01 的达克替尼初始剂量为 30 mg，进展后达克替尼的剂量增加到 45 mg，症状恢复。舒适。

P06患者肺部病灶及淋巴结转移部分缓解持续5个月后颅内单个病灶缓慢扩大，故对颅内及骨转移进行放疗。由于检测到突变，患者的 P06 转为奥希替尼治疗。治疗1个月后症状缓解，影像学评价疗效部分缓解。

患者 P04 的肺部病变被评估为稳定，脑膜转移正在进展。患者P04接受脑部放疗，换用奥希替尼，症状明显缓解，提示即使未检测到突变，奥希替尼治疗脑膜转移瘤仍能成功。有利。

P05患者肺、脑转移灶明显减少，但出现新的非靶病变（胸腔积液），更换化疗，症状明显缓解。

03

应该如何选择达克替尼的起始剂量？

1050研究中达克替尼的起始剂量为45mg，导致大量患者需要减量或停药，但1050研究的探索性分析和一些回顾性分析表明达克替尼的剂量减至30毫克。什么情况下应该以45mg作为起始剂量？

在 WCLC 2020 上报告的一项研究使用研究 1050 和研究 1017 的数据建模，评估了 3 种达克替尼给药方案的疗效：1）45 mg 起始剂量，第一次剂量减少至 30 mg，第二次剂量减少至 15第 20 周时的毫克数（根据 1050 研究减少的中位时间）；2）45 mg 起始剂量，第 4 周第一次剂量减少至 30 mg，在第 11 周第二次剂量减少至 15 mg（基于 1050 研究中快速减少剂量的患者数据）；3）30 mg 起始剂量且无剂量减少。

模拟分析的结果表明，较高的达克替尼剂量与较大的肿瘤缩小相关。模拟分析表明，肿瘤大小的最大减少发生在治疗的最初几周。给药方案 1 和 2，其中患者接受 45 mg 的起始剂量，然后由于不良反应减少剂量，比方案 3 中的 30 mg 起始剂量导致更多的平均肿瘤缩小，方案 3 没有减少任何剂量。该模拟分析表明，如果患者肿瘤负荷较大或肿瘤引起的症状较为明显，则达克替尼起始剂量为 45 mg 较为合适。

04

基线脑转移：达克替尼 + 奥希替尼会更好吗？

部分患者的真实经验表明，达克替尼在治疗脑转移瘤方面具有独特优势。在本次WCLC 2020会议上报告的几项研究进一步提高了达克替尼中枢神经系统活性的可靠性，尤其是达克替尼在新加坡的有效治疗。以西替尼耐药的脑膜转移为例，我们知道奥希替尼具有较高的中枢神经系统活性，由于中枢神经系统渗透不足，奥希替尼不太可能产生耐药，而达克替尼可以有效治疗奥希替尼耐药的脑膜转移，说明两点：1、达克替尼的CNS通透性足够高，脑膜转移瘤也可以治疗，2、达克替尼可以抑制一些对奥希替尼耐药的突变（）。

目前，EGFR靶向药物的最佳顺序尚不明确。1+3、2+3、3+X有一定的佐证。对于有基线脑转移的患者，3+X 更倾向于。序贯，即一线直接奥希替尼治疗。但众所周知，奥希替尼耐药后的耐药突变相当复杂，处理起来很麻烦，而且二次活检并不总是可行的。比如新加坡的案例，幸运的是奥希替尼的耐药突变是可以被达克替尼抑制，但是奥希替尼耐药患者的突变比例并不高，所以有可能大多数奥希替尼耐药患者脑膜转移灶未从后期达克替尼治疗中获益。

图 3 WCLC 2020 报告了一线（深蓝色）和二线（浅蓝色）奥希替尼耐药的基因改变

对于基线有脑转移的患者，如果可以先用中枢神经系统活性高的第一代或第二代药物，比如达克替尼，那么即使出现耐药，耐药突变也比较简单，接近50%是突变，和Oxi可以用系统。此外，奥希替尼具有较高的 CNS 渗透性。即使没有突变，进行性脑转移的患者仍然可以从奥希替尼中受益。例如，湖南省肿瘤医院的研究中达克替尼耐药后，无突变的患者接受西替尼治疗仍有益处。因此，按照达克替尼+奥希替尼的顺序，大多数有基线脑转移瘤的患者可以使用两线靶向治疗，可能会带来更大的生存获益。当然，这需要前瞻性的临床研究来验证。

参考：

1.P76.87 - 在 EGFR TKI 非细胞肺 (EGFR) 中。WCLC 2020

2.P76.78 - in 或 from 1050 。WCLC 2020

3.P76.63 - a in of with EGFR- Non-cell Lung：A。WCLC 2020

4.P76.44 - of - 与 EGFR - 一起给药。WCLC 2020

·

 

·