什么是肺癌类型中最难啃的一块骨头？

龙如蚯蚓，柔软易骑；但是，它的喉咙下面有一个逆鳞，如果一个人有一个婴儿，他会杀死它。——《韩非子：说难点》

肺癌是世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。按组织病理学可分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（non-cell lung）。非小细胞肺癌主要分为鳞状细胞癌、腺癌和大细胞癌。由于目前缺乏针对鳞状细胞癌的靶向药物，以及药物可以改善的总生存期有限，鳞状细胞癌可能是几种肺癌中最难破解的骨头。本文将介绍目前临床试验取得阳性结果的鳞状细胞癌的一般药物治疗方案；并简要说明这些药物的作用机制。

一线治疗仍为铂类双药标准化疗

肺癌的一线治疗一直遵循一个简单粗暴的原则：突变患者服用靶向药物，无突变患者选择标准化疗。但在鳞状细胞癌的治疗中，靶向EGFR和ALK突变的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的疗效极为不理想，因此一线治疗仍以铂类为基础的双标准化疗。

既往临床研究表明，顺铂/紫杉醇、顺铂/吉西他滨、顺铂/多西他赛、卡铂/紫杉醇四种标准方案治疗鳞状细胞癌疗效基本无差异。2008 年发表在 JCO 上的一项研究表明，顺铂/培美曲塞更适合用于非鳞癌，而顺铂/吉西他滨更适合用于鳞癌。在 2012 年卡铂/白蛋白结合型紫杉醇与标准卡铂/紫杉醇比较的研究中，尽管鳞状细胞癌对白蛋白结合型紫杉醇的反应率更高（41% 对 24%），但这种反应率并没有进一步提高。转化为存活率的差异。综上所述，近十年来，细胞毒药物治疗晚期鳞癌基本没有取得重大突破。

顺铂和吉西他滨是两种典型的细胞毒药物，通常被称为狭义的“化疗药物”。顺铂 ( ) 是第一个用于癌症治疗的铂类化合物，属于直接破坏 DNA 结构的药物。顺铂的顺式构象允许在 DNA 链上相邻的鸟嘌呤残基之间形成交联，从而干扰癌细胞中的 DNA 复制。

吉西他滨 ( )，也称为二氟脱氧胞苷，是一种氟化胞苷类似物，因此是一种抗代谢物 ( )。吉西他滨的二磷酸盐形式可抑制核糖核苷酸还原酶，从而抑制核苷酸合成，从而干扰癌细胞中的 DNA 合成和复制。

另外值得一提的是，2015年11月，FDA批准了一种新的一线治疗组合方案，即在顺铂/吉西他滨的基础上。它是一种靶向表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体，对非鳞状细胞癌患者无效。该药物的临床研究招募了IV期肺鳞状细胞癌患者。不需要检测EGFR是否为阳性。最终结果是总生存期提高了1.6个月，但效果还是比较有限的。同样，另一种 EGFR 抑制剂西妥昔单抗在一项临床研究中也被证明可以延长鳞状细胞癌患者的总生存期，但其效果仅反映在 EGFR 阳性亚组患者中。

总之，一些癌细胞的增殖需要表皮生长因子刺激的参与，而西妥昔单抗的作用原理是与表皮生长因子受体的配体结合域结合，阻止表皮生长因子受体的激活。，从而抑制癌细胞的生长和增殖。

免疫检查点药物是二线治疗的标准方案

这里所说的免疫检查点药物是指近年来广为人知的PD-1/PD-L1抑制剂（商品名）和（商品名）。它倾向于用于非 PD-L1 选择性患者；它倾向于用于PD-L1高表达的患者。临床研究表明，对于一线治疗失败的晚期鳞状细胞癌患者，单药治疗可使总生存期提高3.2个月（9.2m vs 6.）与多西他赛@>0m相比） . 研究人员还比较了 PD-L1 表达是否会影响药物的反应率：结果表明，随着 PD-L1 表达率的增加，患者可以从治疗中获益更多，但即使 PD-L1 表达<1 % 的患者也受益于治疗 根据这项研究，

该药的临床结果是患者对该药的总体反应率为23.5%，其中肺鳞状细胞癌患者的总体反应率为26.@>3 %。但在PD-L1表达率大于50%的强阳性肺鳞癌患者中，药物反应率可达50.0%，这些强阳性患者占20.所有肺鳞状细胞癌患者的 0%。@5.2%。它与化疗相比如何？在患者的二线治疗（肺腺癌或鳞状细胞癌）中，两者均优于多西他赛。FDA 批准这项研究用于高 PD-L1 表达的患者。

癌症免疫治疗是当前的研究热点，也可以称为癌症治疗史上的一场革命。它包含一系列不同的治疗方法，如免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体、CTLA-4抗体）和T细胞过继疗法（如CAR-T、CAR-NK、TCR-T、TIL） ） 战略。PD-1，全称程序性死亡受体1（1)，是一种重要的免疫抑制分子，是CD28超家族的成员。针对PD-1的免疫调节在抗肿瘤、抗感染等方面发挥着重要作用, 抗- 在自身免疫性疾病和器官移植存活中具有重要意义. 其配体 PD-L1 也可以作为靶点, 相应的抗体可以起到同样的作用. 肿瘤细胞逃避 T 细胞破坏的一种方法是通过 PD -L1 在其表面产生。当免疫细胞表面的PD-1 T细胞识别PD-L1时，它可以传递抑制信号，而T细胞无法检测到肿瘤细胞并向肿瘤细胞发出攻击信号。PD-1免疫疗法 作用机制是设计针对PD-1或PD-L1的特异性蛋白抗体，阻断PD-1和PD-L1的识别过程，部分恢复T细胞的功能，使T细胞能够杀死肿瘤细胞。

二线治疗的另一种选择是多西他赛加雷莫芦单抗

( ) 是一种靶向血管内皮生长因子受体2 ( ) 的抗体药物，在胃癌和结直肠癌的治疗中占有一席之地。在一项比较晚期肺癌二线治疗的临床研究中，加用多西他赛单药化疗可以进一步提高生存率1.4个月。这是迄今为止第一个在晚期鳞状细胞癌治疗中显示出优势的血管靶向药物。虽然这种优势并不令人意外，但它也是二线治疗的一种选择。

实体瘤的生长必须需要新的血管来运输营养，因此需要一类叫做血管内皮生长因子的分子。抗血管生成药物特异性阻断该途径，从而抑制肿瘤发展并减小肿瘤大小。让我们谈谈多西他赛（）。与紫杉醇（ ）类似，多西他赛是一种微管抑制剂（ ），是一类经典的化疗药物。它们通过与 β-微管蛋白亚基结合，促进微管聚合并抑制其解聚而发挥作用。稳定聚集状态的微管可以防止细胞有丝分裂并最终导致细胞凋亡。

阿法替尼：略有优势

2016 年 4 月，EMA 和 FDA 均批准阿法替尼用于治疗晚期肺鳞状细胞癌。主要依据是2015年发表的一项临床研究：阿法替尼和厄洛替尼（）对标准一线治疗失败后IIIB/IV期鳞状细胞癌患者二线治疗方案效果的头对头比较治疗。结果显示，阿法替尼在疾病控制率方面优于厄洛替尼（50.5% vs 39.5%），但两者的客观缓解率均不高（5.@ >5% 与 2.8%）。生存期方面，阿法替尼优于厄洛替尼0.7个月（2.6m vs 1.9m），中位总生存期阿法替尼优于阿法替尼也只有< @1.1 个月优势 (7.

与其前身吉非替尼和厄洛替尼相似，阿法替尼是一种小分子口服TKI，共同的作用机制是抑制EGFR信号通路。与吉非替尼和厄洛替尼不同，阿法替尼对EGFR和HER2具有不可逆的双重抑制作用，甚至有可能在既往EGFR抑制剂治疗失败后使用。

综上所述，肺鳞癌的治疗仍需等待更多新靶点的发现，这也将是未来几年将产生更多新药成果的领域。要批评它的逆尺度，还有很长的路要走！