奥希替尼大放光彩：脑膜控制率高达91%

今年的ELCC（欧洲肺癌大会）刚刚在瑞士日内瓦落下帷幕。会议有许多新的进展。有很多关于肺癌靶向和免疫的新亮点数据，也报道了预测治疗效果的基因检测结果。前几天，小编报道了一些重要数据。今天，我将转达并继续跟进会议。我将在会上总结一些重要的报告，带你走进肺癌的最前沿。

文章要点总结▼定位文章

奥希替尼大放异彩：脑膜控制率高达91%，中国原发耐药机制揭晓

1.奥希替尼治疗脑膜转移瘤DCR达91%，OS创18.8个月新高！

会议报告了第三代EGFR药物奥希替尼（）治疗脑膜转移瘤的亮眼疗效，并重点分析了奥希替尼80mg qd在AURA系列研究（AURA扩展队列）中联合治疗脑膜转移瘤患者的活性。共纳入 22 例晚期突变脑膜转移（LM）患者，其中 82% 为亚洲人。

结果显示脑膜ORR（客观缓解率）达到55%，其中6例（27%）为CR（完全缓解）！脑膜的DCR（疾病控制率）高达91%！对于常规化疗难治的LM，奥希替尼显示出历史上最令人满意的疗效。

LM患者中位PFS（无进展生存期）为11.1个月，中位OS​​（总生存期）创历史新高，达到18.8个月！要知道，过去LM患者的中位OS只有3-4个月左右，而奥希替尼为这类预后极差的患者带来了新的曙光。

事实上，之前发表的试验也分析了奥希替尼对 LM 的疗效。简要回顾一下，这项研究包括每天接受奥希替尼治疗的 21/21 突变 LM 经验患者。其中突变8例，LM的ORR为33.33%，DCR达到76.19%！其中2例实现脑脊液癌细胞清除。将 AURA 研究中的 LM 患者与之前的研究进行比较，纵向分析的图形评估显示，两项研究在非中枢神经系统肿瘤大小和 LM 病灶反应变化方面具有相似的变化，表明奥希替尼 80 mg 在治疗中的作用LM的相似。

不愧是王牌药物，奥希替尼不断给我们带来惊喜。一半原危重LM患者服药后可存活18.8个月，开启脑膜转移瘤治疗新纪元。

2.NGS检测揭示中国患者对奥希替尼的主要耐药机制

会上还公布了宋勇教授团队对奥希替尼原发耐药机制的研究，并采用NGS二代测序探索对奥希替尼无效的阳性患者的基因突变。共纳入 117 名接受奥希替尼治疗的患者，其中 9 名（7.69%）对奥希替尼原发耐药。经过NGS分析，这9例患者仍有EGFR敏感突变和突变。此外，虽然检测到TP53、APC等突变，但这些结果与继发耐药患者相似。因此，宋教授团队认为，阳性患者对奥希替尼原发性耐药的机制是混杂的，MET扩增、缺失、HER2扩增、PTEN突变、

EGFR靶向药物联合贝伐单抗治疗脑转移瘤可延长生存期

会议报告了周才存教授团队EGFR-TKI（靶向药物）联合贝伐单抗（抗血管生成药物）治疗中国晚期EGFR突变多发脑转移患者的回顾性研究。EGFR-TKI联合贝伐单抗治疗共入组59例，EGFR-TKI单药治疗149例。

结果显示，与单独使用 TKI 相比，TKI+贝伐单抗的中位颅内 PFS 延长 5.8 个月，分别为 14m 和 8.2m。TKI 加贝伐单抗也延长了全身 PFS（14.4m vs 9m）。此外，TKI+贝伐单抗患者的中位 OS 改善了 7.9 个月，29.6m vs 21.7m。

此外，TKI+贝伐单抗组的颅内和全身 ORR 更高。多变量分析发现，加入贝伐单抗与更长的 iPFS 相关（HR=0.546，P

EGFR-TKI联合抗血管生成治疗可为EGFR突变伴多发脑转移的患者带来一定的临床获益，提示该联合治疗策略可能是这些患者的可选策略。

ALTA-1L数据更新：布加替尼胜过，脑转移防控兼备

会议报告了布加替尼与克唑替尼的 ALTA-1L 数据更新。该研究包括晚期 ALK+ 患者，他们之前接受过≤1 线治疗（无 ALK 靶向药物）并接受了第二代 TKI 布加替尼或第一代克唑替尼。这一次，总共报告了275名患者的结果。

布加替尼更好的全身和颅内疗效

结果显示，布加替尼的中位PFS明显优于克唑替尼，未达到vs9.8个月，1年PFS率也更高（67% vs 43%）。

此外，布加替尼和克唑替尼的ORR分别为71% vs 60%（P=0.0678），有获益趋势。中位DOR（反应持续时间）未达到vs11.1个月。在颅内疗效方面，布加替尼ORR优于克唑替尼（78% vs 29%），11%达到CR，克唑替尼无CR。所有脑转移的ORR布加替尼也更好，分别为 67% vs 17%，CR 率为 37% vs 4%。

使用布加替尼可显着延长颅内 PFS，但未达到 5.6m。无脑转移患者的 PFS 尚不成熟。

表现出良好的脑转移和全身转移预防能力

布加替尼不仅对脑转移有效，对脑转移也有一定的预防作用。

1. 在初治患者中，布加替尼组在 6 个月和 12 个月的脑转移累积发生率较低（4% vs 15.5%，12% vs 22.6 %）。

2. 在没有脑转移的患者中，布加替尼在 6 个月和 12 个月时全身转移的累积发生率较低（12.6% vs 20%，20.@ >2% vs 3< @6.8%）。

无论是脑转移还是全身转移，布加替尼都能起到预防转移的作用。

布加替尼治疗既往未接受过 TKI 的 ALK+ 患者在各方面均优于克唑替尼，同时还具有降低脑转移和全身转移风险的作用。

▼免疫篇▼

再分析：免疫可用于EGFR-TKI耐药后的后治疗，对PFS有显着益处

纳入既往未接受过化疗的晚期患者，随机分为A组（T药）+化疗（卡铂+紫杉醇）、B组+贝伐单抗+化疗或C组+化疗。这项研究的积极结果导致了 FDA 批准的适应症。在 ELCC 会议上介绍了该研究中 EGFR 患者（占总人口的 10%）的亚组分析，重点关注至少一次 TKI 治疗失败的患者的疗效。

对于EGFR突变患者，B组（四药联用）的中位PFS和中位OS优于C组（贝伐克+化疗），PFS分别为10.9m vs 6.9m , OS 小于 vs18.7m。A 组和 C 组的 PFS 和 OS 无差异。ORR 在 B 组中也是最好的，为 71%（A 组为 36%，C 组为 42%）。这些结果之前已经报道过，在此不再赘述。这次的重点是亚组分析发现，B组既往TKI治疗失败患者的中位PFS也延长了，B组9.7m vs 6.1m C。

就生存而言，结果相似。B组TKI耐药患者的中位OS呈现延长趋势，B组与C组相比均小于17.5个月。差异有显着性意义。

不仅打破了EGFR突变患者无法从免疫中获益的“规则”，也证明了此类患者在靶向耐药后仍有可能从免疫治疗中获益，为EGFR-TKI耐药患者带来新的希望。

研究再分析：后线治疗混淆OS结果，I药实际生存获益更明显

首先回顾结果，将纳入研究的初始治疗晚期患者随机分配至I药（，）单药、I药+（单抗体）或铂类化疗。虽然试验达到了 OS 终点，但单药 I 药在 PDL1≥25% 患者中的中位 OS 优势不显着（P=0.036>0.01），仅有统计学差异，难道不是免疫在长期生存获益上有优势吗？为什么OS延长不明显？本次会议专家强调，研究中化疗组部分患者治疗后也接受了免疫治疗进展，从而影响整体OS的判断。下面详细分析。

如下表所示，在PDL1≥25%的人群中，化疗组绝大多数（67%）患者在治疗进展后接受了免疫治疗，进而受益于免疫治疗。

进一步分析后续治疗的不同线数，化疗组有一半的患者在二线接受了免疫治疗，其中使用最多的是（O药）。

当使用两个（IPCW 和 ）来校正后续免疫治疗的效果时，与化疗相比，OS 获益更为明显。中位 OS 从校对前的 16.3m vs 12.9m 变为 16.2m vs 11.5m，HR 从 0.76 变为为 0.66，P 值也从 0.036 下降到 0.002。I药的OS明显优于化疗。

本研究结果告诉我们，对于PDL1≥25%的患者，无论是一线I药OS获益，还是化疗组后期O药免疫治疗，都表明免疫治疗具有以下优势：长期生存获益。

OS 延长 7.6 个月，亚洲患者可从 PD1 中获益更多

会议报告了 和 OAK 研究（摘要编号 117O）中 390 名亚洲和白种人患者接受 PDL1 单克隆抗体（T 药物）治疗的疗效差异。比较两个物种在基线临床病理特征、预后和血基因检测结果方面的差异。

结果发现，亚裔患者的中位 OS 比白人患者延长 7.6 个月，分别为 18.7 对 11.1 个月（P = 0. @>005）.与白种人患者相比，亚洲人吸烟较少，中位肿瘤直径（SUM）较小，EGFR突变频率较高，PD-L1阴性率较高，血液肿瘤突变负荷（bTMB）较低。 .

回归分析表明，种族是 OS 的独立预后因素（亚洲与白人：HR 0.647，P = 0.021）。此外，体能状态 (PS)、组织病理学转移的类型和数量也与 OS 相关。基因、EGFR、POLE、GRM3、ATM 和突变与免疫治疗效果相关，而 TP53、、APC、RB1、 , 突变与 OS 相关。亚洲和白人患者的每个基因突变频率存在差异，EGFR (23.8% vs 8.5%), TP53 (30. @>2% vs 4< @6.9%) 和 (1.6% vs 12.3%) 突变显着不同（均为 P

因此，虽然 PFS 没有差异，但当 PDL1 表达和 TMB 低于白人时，亚洲患者可以延长生存期，这对我们中国人来说是个好消息。当然，影响免疫治疗疗效的因素很多，不能排除其他混杂因素的干扰，尤其是EGFR和同基因突变频率的差异可能是OS差异的原因之一。

▼功效预测器▼

恩沙替尼结果随访，NGS可预测疗效/耐药性

国产ALK-TKI恩沙替尼也亮相ELCC会议。会上报告了该靶向药即将在中国上市（CDE接受）的疗效和NGS下疗效和耐药性监测结果。

该研究包括 76 名晚期 ALK+ 患者，其中 18% 未接受过治疗，22% 未接受过 ALK-TKI。

ALK变异检测：74%的血液活检（56/76)患者检测到与疾病相关的基因改变，最常见的是ALK融合，其中EML4-ALK融合占80%（45/ 56)，具有多种变体（V1、V2、V3 和 V5)。

一致性：22例接受血液和组织活检的患者中有91%（20/22)一致性），双阴性患者的缓解率也为80%。

ORR 48.7%，DCR 87.8%；颅内ORR为66.7%，颅内病灶控制率为92.8%。

下图显示，即使未检测到患者携带 ALK 融合变体，也能反应良好；而V1、V2/V5的PFS长于V3，但由于样本量小，无统计学意义。

治疗期间的血液活检动态：在临床缓解期间检测到 ALK 融合的等位基因频率降低，而在疾病进展前后可以观察到频率增加和/或出现新的 ALK 突变。

主动监测可以分析肿瘤反应并识别获得性耐药的突变。

探索多形性肺癌的治疗方法：MET拷贝数可指导治疗选择

多形性肺癌作为肺结节癌的亚型之一，发病率低，对化疗不敏感。易发生远处转移，预后较差。研究发现，突变是肉瘤样癌中常见的突变基因，多形性肺癌中的突变率约为20%，突变可伴有MET基因扩增。

钟教授在2019年ELCC对92例多形性肺癌患者进行了PD-L1、MET突变和扩增检测。结果显示PD-L1表达评分中位数为44%。6.8%的患者有跳跃突变，2.7%的患者有MET错义突变，总突变率为12.3%，PD-L1表达与MET相关突变 无相关性。36% 的患者 MET 拷贝数 CN>2.2，中位 PD-L1 表达 (37.5%) 低于 MET CN2.2 (50% vs 26.@) >1%，P=0.06）。多形性肺癌PD-L1表达水平较高，MET扩增与PD-L1表达呈负相关。

综上所述，MET CN的差异可影响PDL1的表达，未来可作为多形性肺癌PD1或TKI的预测因子。不同驱动基因与免疫治疗的关系及治疗方式应个体化，不能一概而论。

血液 TMB 预测化疗疗效

另一份报告还通过重新分析 OAK 和研究，探讨了血液 bTMB 对多西他赛疗效的预测作用。结果表明，如果检测到的bTMB≤7 SNVs/Mb，说明多西紫杉醇的治疗效果较好，正好与免疫治疗的高TMB有互补作用，这种互补作用可以指导我们在免疫治疗中检测bTMB。未来，选择对免疫治疗有效的患者和对化疗有效的患者，实现精准治疗。

在临床实践中，约有20%-30%的患者因各种原因无法获得足够的样本进行组织tTMB分析，极大地限制了精准治疗的效果。因此，应运而生的是外周血中的bTMB，取5-10ml外周血即可分析肿瘤突变负荷。通过研究和OAK研究的分析可以看出，bTMB和tTMB是高度一致的，也就是说可以替代或补充tTMB的预测效果。

尽管该结果的临床应用仍有待研究，但在未来，bTMB或许能够指导我们选择受益于免疫治疗或化疗的患者。

尽管该结果的临床应用仍有待研究，但在未来，bTMB或许能够指导我们选择受益于免疫治疗或化疗的患者。

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