晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识（2020版）

抗血管生成药物的研究跨越了半个世纪。抗血管生成药物可作用于肿瘤微环境，使原有的肿瘤血管退化，无法形成新的肿瘤血管。因此，肿瘤细胞在没有养分和水分的支持下无法疯狂生长，这也阻碍了它们的生长。转移的活力。

近年来，越来越多的临床研究表明，抗血管生成联合化疗、靶向治疗、免疫治疗可以显着降低肺癌患者疾病进展和死亡的风险。

01中国专家一致认为A+策略是肺癌临床治疗的重点

目前，我国已批准三种抗血管生成药物用于治疗晚期非小细胞肺癌（）患者，包括血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂贝伐单抗、重组人内皮抑素、安罗替尼等。一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。而这三种药物已进入国家医保目录。在这三种药物中，首当其冲的抗血管生成药物是贝伐单抗。

如今，贝伐单抗()迎来了肺癌治疗的新策略：A+时代（在原有治疗方案上结合抗血管生成药物）。

如何充分合理运用A+策略，发挥“老药”的作用，是肺癌临床治疗的重点！2020年CSCO大会上，上海交通大学附属胸科医院褚天清教授对《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识（2020年版）》（以下简称以作为“共识”），让我们找出答案。

02联合化疗显着延长肺癌患者的总生存期

化疗作为治疗的基石，是对肿瘤细胞本身的治疗。然而，肿瘤细胞具有重要的微环境，血管生成也参与了肿瘤微环境的调节。

基于ECOG 4599研究，贝伐单抗联合化疗的首个肺癌研究，2006年FDA批准贝伐单抗联合卡铂/紫杉醇用于不可切除的局部晚期、复发或转移性非鳞状细胞非小细胞的一线治疗肺癌（）。

同样，在中国进行的研究表明，与单独化疗相比，贝伐单抗联合化疗显着提高了肺癌患者的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。

同时，多项临床研究和真实世界研究的数据发现，亚洲/中国患者从贝伐单抗联合化疗中获益更为显着。

03联合免疫疗法拯救无基因突变患者

如今，许多免疫疗法的临床研究如火如荼。在机制研究中，异常的肿瘤血管可促进组织缺氧，增加乳酸，从而激活免疫抑制，抑制T细胞功能。抗血管生成药物通过诱导血管正常化和减少免疫抑制来增强效应免疫细胞的浸润。因此，免疫治疗联合抗血管生成药物可积极增强免疫效果。

研究表明，与贝伐单抗联合化疗相比，阿特珠单抗+贝伐单抗+紫杉醇+卡铂四药联合方案在ORR、PFS和OS方面具有显着优势。获得积极的结果。

研究人群分为三组：

研究结果表明，无论入组患者的PD-L1表达水平如何，四药联合ABCP组的中位PFS（无进展生存期）均显着优于对照组BCP组。总人口，mPFS 8.3 个月 vs 6.8 个月；同时，与BCP组相比，ABCP组的中位OS（总生存期）显着提高，mOS分别为19.8个月和14.9个月。

对比研究结果表明，CP（紫杉醇+卡铂）方案联合对无EGFR突变和肝转移的患者获益更高。对于EGFR突变和肝转移的患者，这三种药物联合收益并不大。但贝伐单抗加贝伐单抗在三药基础上的ABCP方案对EGFR突变和肝转移患者更有利！在一项包括 161 名肝转移患者的亚组分析中，ABCP 组与 BCP 组的 OS 分别为 13.2 个月 vs9.1 个月。

表明抗血管生成药物联合肿瘤免疫治疗具有协同作用，临床应用潜力巨大。因此，在新版《共识》中，专家组推荐阿特珠单抗联合贝伐单抗、卡铂和紫杉醇作为驱动基因突变阴性、PS0-1分值不高的晚期非鳞状细胞癌患者的一线治疗方案。

根据该研究结果，美国FDA批准联合贝伐单抗、紫杉醇、卡铂用于晚期非小细胞肺癌的一线治疗。欧洲机构（EMA）批准ABCP方案一线治疗成人转移性非鳞状非小细胞肺癌患者，也可用于治疗EGFR突变或ALK阳性晚期患者靶向治疗失败后的非小细胞肺癌。

04结合靶向药物（A+T），延缓耐药时间！

在中国，EGFR/ALK基因突变的肺癌患者较多，肺癌已进入靶向治疗时代。例如，厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、艾乐替尼和克唑替尼是EGFR/ALK突变阳性的晚期非鳞状细胞癌患者的一线治疗药物。然而，对靶向治疗的抵抗是不可避免的。靶向单药治疗对应的中位PFS（无进展生存期）仍难以超过11个月，是肺癌患者靶向治疗的一大瓶颈。

基础研究表明，贝伐单抗联合EGFR-TKI（EGFR靶向药物）可显着提高肿瘤抑制率，延缓耐药时间。

2019年4月发表在《》杂志上的一篇文章公布了一项III期随机对照临床试验结果：厄洛替尼联合贝伐单抗显着延长了患者的中位PFS（无进展生存期），单独厄洛替尼的耐药时间约为13个月，与贝伐单抗联合使用后，患者可以多服用 3-4 个月。

但是，在安全方面，我们需要保持警惕。贝伐单抗联合治疗组≥3级不良反应的发生率为88%，高于厄洛替尼单药治疗组的46%。常见的不良反应是皮疹和腹泻。.

此外，在一项纳入 311 例 EGFR 突变阳性中国肺癌患者的研究中（1509)，与单药厄洛替尼相比，贝伐单抗联合厄洛替尼的中位 PFS 显着延长）。在罗替尼组中，mPFS 分别为 18 个月和 11.3 个月。

除厄洛替尼外，贝伐单抗联合奥希替尼的一项探索性 I 期研究结果显示，76% (13/17） 的患者实现了部分或完全缓解，毒副作用更少。

基于A+T方案的显着优势，新版《共识》推荐贝伐单抗联合其他TKI（吉非替尼）作为一线治疗的新选择。

05专家如何看待A+T方案

患者的无进展生存期（PFS）最能表明药物本身对肿瘤的作用，总生存期（OS）则表明了患者的最终获益。联合抗血管生成研究的结果表明，两者都可以改善肺癌患者的 PFS 和 OS！

多位专家教授表示，A+T（抗血管生成联合靶向药物）方案可作为肺癌患者的临床治疗方案之一，但尚未普及。

对于肿瘤负荷较大的年轻患者等特殊人群，期望更长的PFS，可以选择A+T治疗。由于肿瘤负荷大、异质性大的患者治疗效果往往较差，贝伐单抗联合治疗可能使肿瘤缩小更快。

对于合并症较多（心血管疾病、出血风险）的老年和体弱患者，选择单一疗法以减少毒副作用并提高生活质量。

对于放疗后无出血风险的脑转移、脑水肿患者和肝转移患者，A+T方案也有明显疗效。

如今，抗血管生成药物和多种靶向药物已经降价并纳入医保，进一步扩大了该计划的可及性。相信未来会在临床上得到更广泛的应用。