EGFR和HER2基因20外显子插入突变的结构与位置分布

EGFR和HER2基因20突变简介

EGFR基因外显子20插入突变的结构和位置分布

外显子突变()从762-823汇编氨基酸位置，除经典的耐药突变约占50%外，其余均属于外显子20插入突变。

外显子插入突变是 EGFR 突变的第三大类型，主要发生在亚洲、女性、不吸烟和腺癌人群中，具有与经典 EGFR 突变相同的临床和病理特征。非小细胞肺癌 () 中外显子 20 插入突变的报告频率范围为 1% 至 10%，大多数为 4%。

HER2（又称HER2）基因和EGFR同属表皮生长因子家族，EGFR和HER2基因在第20外显子的突变发生在相似的位置，它们的分子、生物学特征和药物反应具有相似的性质，所以EGFR和HER2基因有相似的性质。HER2 基因中的 20 个突变被计为广义外显子 20 突变。

目前已发现122种外显子插入突变。最常见的突变依次是 、 、 和 ，它们具有相似的插入序列（图 1）。外显子后端的插入指的是 A767-C775 点）。位置，前端插入是指E762-Y764的位置。HER2基因外显子20的插入突变类型较少，最常见的是点位，占近70%。

外显子插入突变一般被认为对 TKI 耐药，即对靶向药物不敏感。

其实并不是所有的外显子20插入突变都对靶向药物不敏感，有一个例外，就是20的前端插入对靶向药物敏感，具体位点为E762-Y764。所以，如果在基因检测报告中看到E762-Y764突变，就可以放心使用EGFR靶向药物治疗，效果也差不多。

可行的治疗方案

1.化疗

化疗是化学药物治疗的简称，是通过使用化学药物杀死癌细胞来实现的。

对于晚期肺癌特别是腺癌患者，培美曲塞是最常见的化疗方案，其他方案包括紫杉醇、吉西他滨、依托泊苷等。根据患者的身体状况、评分和既往化疗史选择合适的化疗方案。一线化疗的缓解率（ORR）约为40-45%，无进展生存期（PFS）为5-6个月；二线化疗的ORR约为10-15%，PFS为3-4个月。

化疗也是EGFR和HER2突变患者最常用的治疗方案。

2.阿法替尼和达克替尼

阿法替尼（2992）为患者所熟知）是由德国勃林格殷格翰公司开发的多靶点不可逆蛋白激酶抑制剂。它是第二代EGFR TKI，已在中国获批用于转移EGFR突变的非小细胞肺癌和含铂化疗失败的转移性鳞状细胞肺癌。（患者已知）是美国辉瑞公司开发的第二代人表皮生长因子受体（HER）抑制剂。第二代EGFR TKI。两种药物都具有抑制HER2突变的能力，阿法替尼的ORR为7.4%，达克替尼的ORR为12%，PFS为3~4个月，不理想，但适合的治疗方案。

HER2基因第20外显子插入突变患者，HER基因770位为甘氨酸，突变类型为HER2基因。该患者之前使用曲妥珠单抗治疗失败，但使用阿法替尼获得了持续反应，如图 2 所示。阿法替尼治疗四个月后，病灶显着缩小。

HER2基因突变患者对阿法替尼治疗敏感

3.泊齐替尼

(,-36B)是由韩国韩美制药有限公司开发的泛HER酪氨酸酶抑制剂，中国绿叶制药拥有中国市场的权利和中韩市场以外的权利。临床前试验表明，对HER2外显子20插入突变的抑制作用是现有靶向药物的数十倍。目前正在进行非小细胞肺癌、胃癌、头颈癌和乳腺癌的II期临床试验。

在第 18 届世界肺癌大会上，公司公布了 在 EGFR 外显子 20 插入突变患者中的 II 期临床试验的中期结果。

该试验是由美国MD安德森癌症中心牵头的单臂II期试验。25 名具有 EGFR 20 插入突变的患者接受了 治疗。在二期临床试验中，11名（73%）患者的所有患者的肿瘤都有不同程度的缩小，其中8名患者的肿瘤缩小了至少30%，导致波齐替尼的客观缓解率为73%。此外，研究人员发现一名患者的中枢神经系统转移瘤也对该药物有反应。11 名患者中有 6 名因副作用减少了剂量。主要副作用包括腹泻、口腔溃疡、甲沟炎和皮疹，总体安全可控。该研究于 4 月 23 日发表在《自然医学》杂志上。

适用于治疗 EGFR 外显子 20 插入突变的晚期患者，其疗效已在数名患者中得到证实。此外，对第一代EGFR TKI耐药和/MET阴性的患者也有一定的应用价值。

4.

是本公司研发的EGFR或HER2突变型酪氨酸激酶抑制剂。它已在美国启动 I 期临床试验，招募 EGFR 突变（包括）或 HER2 突变的患者，允许脑转移患者，分为四组。

HER2突变的患者必须未接受过阿法替尼、来那替尼或达克替尼治疗；EGFR突变患者曾接受过Yi、Tet或阿法替尼治疗，但未接受过第三代药物治疗。该药物在I期临床试验中的安全性和药代动力学数据将在今年6月的ASCO会议上公布，等待好消息。

5.阿法替尼+西妥昔单抗

西妥昔单抗，又称爱必妥，是一种靶向EGFR蛋白大分子的EGFR单克隆抗体。

荷兰癌症研究所的一项研究，4例EGFR基因外显子20插入突变患者均接受铂类化疗，2例患者接受EGFR靶向药物治疗，其中1例患者使用了首次治疗。另一名患者接受第三代靶向药物治疗，均出现耐药性。耐药后使用阿法替尼+西妥昔单抗方案：前3例患者每天接受阿法替尼40mg，每两周注射一次爱必妥，爱必妥的剂量为每两周/m2，此给药方案持续至患者病情加重进展或变得无法忍受。第 4 名患者也在每天服用 40 毫克的阿法替尼，但爱必妥的剂量每两周减半。此外，患者还使用了甲氧氯普胺、地塞米松、米诺环素、护肤霜和洛哌丁胺，用于减轻靶向药物的副作用。结果显示（图3），3例患者肿瘤病灶明显缩小，达到PR（肿瘤病灶减少30%）。

患者平均无进展生存期5.4个月（最短2.7个月，最长17.6个月）。

EGFR基因20突变患者对阿法替尼+爱必妥治疗敏感

6.奥希替尼+西妥昔单抗

在第17届世界肺癌大会上，来自美国的UC在“OA10：EGFR突变”专场报告了一项研究：“EGFR外显子20插入突变的综合基因组分析和PDX模型——以奥希替尼为基础研究证据EGFR双重阻断”。

基于全面的基因组分析，研究人员发现 20% 的样本中存在 EGFR 扩增，并且基于该队列患者衍生的 PDX 模型评估了第三代 EGFR-TKI 奥希替尼联合 EGFR 单克隆抗体。记者认为，对于EGFR外显子20插入突变，第三代EGFR-TKI奥希替尼联合EGFR单克隆抗体是一种很有前景的治疗策略，值得进一步临床研究。