靶向治疗疗效与基因分型单抗单抗单抗单抗

近年来，随着靶向治疗疗效和基因分型研究的深入，靶向药物成为大肠癌个体化、综合治疗的新选择。治疗推进到治疗的前沿。靶向药物的出现提高了结直肠癌患者的治疗预期，与化疗药物的联合使用进一步延长了患者的生存期。

大肠癌领域常用的靶向药物包括：靶向表皮生长因子受体（EGFR）和血管内皮生长因子（VEGF）的两类药物，包括贝伐单抗、西妥昔单抗和帕尼单抗。

贝伐单抗

贝伐单抗是一种针对 VEGF 的人源化单克隆抗体。

2004年一项III期临床研究表明，与5-氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸（LV）+伊立替康（IFL）化疗相比，IFL联合贝伐单抗治疗转移性结直肠癌（mCRC）显着延长患者生存期（20.3 个月 vs 15.6 个月，P=0.）。根据这项研究的结果，2004 年美国 FDA 批准贝伐单抗联合 IFL 作为 mCRC 的一线化疗方案。

2006年TREE研究显示，贝伐单抗联合奥沙利铂为基础的化疗方案治疗晚期结直肠癌，患者生存时间为23.7个月，明显长于对照组1< @8.2 个月。2007年的III期E 3200研究表明，贝伐单抗联合5-FU/LV+奥沙利铂（）二线治疗结直肠癌可显着提高总生存期（OS，12.9个月 vs 1< @0.8 个月，P=0.0011）。这些研究表明，贝伐单抗联合奥沙利铂或伊立替康为基础的方案可以显着延长患者的生存期。

贝伐单抗联合治疗的常见不良反应包括出血、高血压、蛋白尿，独特的不良反应包括胃肠道穿孔（发生率约为 2%）和伤口愈合不良。因此，对于围手术期患者，贝伐单抗应慎用，术前术后停药4周以上。

西妥昔单抗

西妥昔单抗是一种人鼠嵌合 IgG1 单克隆抗体，作用于 EGFR 信号通路，对 EGFR 的亲和力远高于其天然配体（见图）。

2007年的一项III期研究表明，对于伊立替康和奥沙利铂治疗无效或有化疗禁忌症的结直肠癌患者，西妥昔单抗单药较优支持治疗显着延长患者生存期（6.1个月） vs 4.9 个月），并且可以提高生活质量（P<0.05）。OPUS II 期研究的中期结果显示，西妥昔单抗联合抗脯氨酸治疗与mCRC可进一步提高有效率，III期研究中期结果显示，西妥昔单抗联合5-FU/LV+伊立替康一线治疗mCRC可显着延长无进展生存期（PFS）的患者。可见西妥昔单抗联合化疗药物治疗结直肠癌也有明显的益处。

西妥昔单抗在三线、二线和一线治疗中的数据均显示其在结直肠癌治疗中的疗效优势。研究结果表明，西妥昔单抗联合用药可使结直肠癌患者的中位OS延长至30个月。此外，西妥昔单抗治疗的不良反应较轻，通过抗过敏治疗可预防过敏反应。特征性反应，痤疮样皮疹，虽然发生率很高，但患者可以耐受。更重要的是，患者的皮疹程度与西妥昔单抗的疗效呈正相关。

帕尼单抗

帕尼单抗是一种完全人源化的 IgG2 单克隆抗体，对 EGFR 具有高亲和力，类似于西妥昔单抗。III期研究表明，与卓越的支持治疗相比，单药帕尼单抗在晚期结肠癌二线治疗中可显着提高PFS。另一项III期研究指出，帕尼单抗联合假体治疗晚期结直肠癌可延长患者的PFS。

靶向药效预测与个体化治疗

KRAS突变患者无法从抗EGFR抗体治疗中获益，这些患者的治疗必然成为新的研究热点。同时，即使是 KRAS 野生型患者，也无法接近满分才能从抗 EGFR 抗体治疗中获益，这将不可避免地成为继续研究的难题。

KRAS基因

KRAS基因与抗EGFR抗体疗效的相关性，使结直肠癌的治疗真正进入个体化治疗时代。

KRAS蛋白是EGFR信号通路下游区域的小分子G蛋白。KRAS基因的突变可以异常激活该通路，从而影响EGFR抑制剂的疗效。目前，KRAS基因的突变检测主要集中在密码子12和13。在西方大肠癌患者中，KRAS突变约占40%，而在中国，这一比例约为35%~40%。

2008 年的一项研究表明，对于 KRAS 野生型患者，与高级支持治疗相比，西妥昔单抗单药治疗显着延长了 OS（9.5 个月 vs 4.8 个月）。几个月，P<0.001），但 KRAS 突变患者并没有从中受益。OPUS研究中，对于KRAS野生型患者，西妥昔单抗联合治疗组优于单纯组，KRAS突变患者的PFS显着延长（7.7个月vs7.2个月） ，但联合组的 KRAS 突变患者的 PFS 甚至比单独化疗组更差（5.5 个月 vs 5.5 个月 vs.@8.6 个月）。研究还表明，对于 KRAS 野生型患者，联合西妥昔单抗治疗组的 PFS 较单纯治疗组延长，

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此外，对KRAS突变状态和帕尼单抗疗效的研究也证实，帕尼单抗联合治疗对KRAS野生型患者的疗效优于对KRAS突变患者的疗效。

目前，KRAS基因突变状态对抗EGFR单克隆抗体疗效影响的机制尚不清楚，但可以肯定的是，抗EGFR单克隆抗体的疗效仅限于KRAS野生型患者。

其他生物标志物

EGFR细胞中有两条主要的信号转导途径。一种是与细胞增殖有关的RAS-RAF-MEK-MAPK通路，另一种是与细胞存活和活性有关的PI​​3K-PTEN-AKT通路（见图）。KRAS基因突变状态会影响抗EGFR抗体的疗效，但这只能说明约40%的KRAS突变患者在接受抗EGFR抗体治疗时无效，另有30%~40%的患者为KRAS野生型型，但治疗仍无效。因此，在KRAS基因研究的同时，BRAF、PI3K、PTEN基因及抗EGFR抗体的功效研究也在进行中。

一项回顾性研究显示，79例KRAS野生型结直肠癌患者接受了抗EGFR抗体治疗，其中11例BRAF突变患者，抗EGFR治疗无反应，而BRAF野生型22/68例患者有反应。, PFS 和 OS 比突变患者长。

开放式问题

靶向不同靶点的靶向药物联合治疗晚期结直肠癌是否优于单药治疗？靶向治疗在早期结肠癌辅助治疗中的作用是什么？

多靶点药物组合

EGFR和VEGF两种靶向药物在结直肠癌的治疗中显示出良好的疗效。两种靶向药物可以联合使用吗？联合用药比单一用药更有效吗？一些最初的 II 期临床研究显示联合治疗的良好疗效，但随后的 III 期临床试验结果改变了这一预期。无论是帕尼单抗还是西妥昔单抗，联合化疗+贝伐单抗方案治疗mCRC，疗效无明显改善，但毒性增加。

辅助治疗

靶向药物治疗转移性结直肠癌的良好疗效，使大肠癌辅助化疗成为可能。但 2009-C08 研究产生了令人失望的结果。该研究包括 2672 名术后 II 期或 III 期结肠癌患者，并将他们随机分配到该组或贝伐单抗联合组。结果显示，联合组早期结肠癌患者的3年无病生存期（DFS，HR=0.89，P=0.15）且高血压、疼痛、蛋白尿、手术伤口并发症等不良反应发生率明显高于化疗组（P<0.001）。因此，目前尚无靶向药物用于辅助治疗。

类似的辅助研究（+贝伐单抗和+贝伐单抗的比较、疗效）和8（±西妥昔单抗）正在进行中，预计该结果将有助于结肠癌辅助靶向药物治疗中的作用给出答案。（蒋伟中）