2006年7月22日,分子靶向治疗的代表药物之一——西妥昔单抗

2006年7月22日，分子靶向治疗的代表药物之一西妥昔单抗（ TM，德国默克公司研发）在上海召开。会议邀请了来自欧洲、美国、中国大陆和台湾的知名肿瘤学专家发表主题演讲。孙燕教授和关中振教授担任会议主席。

正如大会主席所说，靶向治疗引入临床，使个体化治疗的实现向前迈进了一步。分子靶向药物在分子水平上干扰肿瘤细胞的生长发育，副作用相对较少。作用于细胞表面的分子靶向药物可与传统化疗药物联合使用，毒性叠加效应少，特异性高。西妥昔单抗是全球多个国家获批上市的首个靶向表皮生长因子受体（EGFR）的IgG1单克隆抗体，为结直肠癌患者的治疗带来了新的选择。来源：医学教育网

EGFR和西妥昔单抗

中国医学科学院肿瘤研究所张友辉【医学教育网整理发布】

肿瘤细胞表面表达多种生长因子受体，如EGFR、血小板衍生生长因子受体（GFR）、转化生长因子受体（TGFR）和胰岛素样生长因子受体（IGFR）。EGFR信号转导通路在肿瘤细胞增殖、损伤修复、侵袭和血管生成中发挥重要作用。近年来，靶向EGFR的药物成为肿瘤治疗的新热点。

EGFR靶向药物主要有两种：一种是作用于细胞的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），主要有吉非替尼、厄洛替尼、PKI-166、EKI -569、GW- 2016和CI-1033等；另一种作用于细胞外的单克隆抗体，如西妥昔单抗（）、ABX-EGF和EMD等。【医学教育网整理发布】

西妥昔单抗是免疫学技术与细胞生物学原理成功结合的产物。是一种针对EGFR的IgG1人鼠嵌合单克隆抗体，可阻止EGFR与其天然配体结合，阻断细胞自分泌无限增殖。抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞凋亡，抑制内皮细胞增殖和血管生成，抑制癌细胞侵袭和转移，增强细胞毒药物和电离辐射的抗癌作用。

西妥昔单抗二线和三线治疗结直肠癌

南加州大学凯克医学院 - 伦茨

EGFR几乎在所有实体瘤中都有表达，EGFR表达表明预后不良、生存率降低、转移风险增加。多项临床研究表明，在转移性结直肠癌的二线治疗中，单用西妥昔单抗的有效率约为12%，且不受既往用药影响。除了自身的抗肿瘤作用外，动物实验也证实，在伊立替康或奥沙利铂中加入西妥昔单抗可逆转伊立替康或奥沙利铂耐药，提示西妥昔单抗联合化疗药物在结直肠癌二线治疗中，患者受益更多的。

BOND 是一项在欧洲进行的大型随机对照研究，包括 329 名伊立替康治疗失败的结直肠癌患者。将患者分为两组，联合组接受西妥昔单抗（初始剂量：400 mg/m2，后250 mg/m2每周一次）联合伊立替康（218例），单药组接受西妥昔单抗（218例） ）。妥昔单抗单药治疗（111 例）。结果显示，联合组和单药组总有效率分别为23%和11%（P=0.007)），疾病控制率（CR+PR+ SD) 分别为 56%。和 32% (P

在 BOND II 研究中，81 名伊立替康化疗失败的结直肠癌患者被随机分配接受伊立替康 + 西妥昔单抗 + 贝伐单抗 (CBI) 或西妥昔单抗 + 贝伐单抗 (CB) 治疗。结果显示，CBI组有效率（CR+PR）为37%，CB组为20%；两组的TTP分别为7.9个月和5.6个月。本研究提示，伊立替康治疗失败后，两种靶向药物与伊立替康联合应用可显着提高化疗有效率。

综合分析现有批准的结直肠癌二、三线治疗方案，西妥昔单抗联合伊立替康有效率最高（23%，图1)，西妥昔单抗也被证明对化疗后沙利铂和伊立替康的有效治疗失败。

短暂性痤疮样皮疹是持续西妥昔单抗治疗期间最常见的不良反应。随着治疗时间的延长，症状逐渐缓解。此外，还有皮肤干燥、皲裂、甲沟炎等，上述皮肤毒性反应通过外用用药可得到控制。值得注意的是，西妥昔单抗治疗后皮肤反应的发生和严重程度与疗效有关。因此，皮肤反应可作为西妥昔单抗疗效的预测指标。具体机制尚不清楚，但基础研究表明，HER1/EGFR在皮肤毛囊和角质形成细胞的正常分化和生长中起重要作用，抑制HER1/EGFR，可能引起皮肤毒性。

西妥昔单抗作为结直肠癌的一线治疗药物

Eric Van，比利时大学医院

西妥昔单抗在结直肠癌二线治疗中的优异表现为其进一步临床应用提供了可能，如一线治疗、新辅助治疗、辅助治疗、联合放疗治疗直肠癌等。 ，西妥昔单抗 转移性结直肠癌的一线治疗已在多项II期临床试验中得到证实。

在2005年ASCO年会上报告的研究是一项国际多中心开放标签II期临床研究，评估西妥昔单抗联合-4方案一线治疗EGFR阳性转移性结直肠癌的疗效和安全性。在 43 名患者中，有 42 名可评估。结果显示，-4联合西妥昔单抗作为一线治疗方案的总有效率高达81%，疾病控制率高达98%，无进展生存期（PFS）为对于新治疗的 EGFR 阳性结直肠癌患者，这一比例高达 98%。超过 12 个月。更重要的是，10例（23%）患者治疗后可进行转移灶二次切除，其中9例进行了R0切除。该研究为无法手术的转移性结直肠癌患者带来了新希望。此外，西妥昔单抗不会增加已知方案的毒性作用。主要的3-4级不良反应为腹泻（26%）和痤疮样皮疹（33%）。神经毒性发生率为 25%，中性粒细胞减少发生率为 21%，未观察到 3/4 级超敏反应/过敏反应。

西妥昔单抗联合以伊立替康为基础的治疗一线治疗转移性结直肠癌的多项I/II期临床研究结果显示，有效率45%-67%，疾病控制率达到40%。90%（表 1).

II期研究中西妥昔单抗联合方案的疗效能否得到III期临床研究的证实以及后续的长期研究引起了临床医生的关注。今年 ASCO 会议上提出的研究为这些问题提供了初步答案。

该研究包括未经治疗的转移性结直肠癌患者，PS 为 0-1 且 EGFR 阳性。这些患者被随机分配接受或±西妥昔单抗。计划共招募2200名患者。主要终点是总生存期（OS），次要终点是反应率（RR）、PFS、毒性和方案等效性。该研究最终招募了 238 名患者。

结果显示，联合西妥昔单抗组患者总有效率（CR+PR）为52%（61例），非西妥昔单抗组患者总有效率（CR+PR）为38%（46例），差异有显着性意义。两组（P=0.029)。由于随访时间短（16个月），不足以评价两组PFS和OS是否存在差异或不加西妥昔单抗。PFS分别为8.4个月和9.8个月。研究初步结果表明该方案的疗效与一线转移方案的疗效相似结直肠癌；在一线治疗中加入西妥昔单抗单克隆抗体显着提高了治疗有效率。

正在进行的Ⅲ期临床研究，如，COIN，，-11，将为西妥昔单抗及其他靶向药物在结直肠癌一线治疗中的联合或方案提供更多证据。

其他热点

截至目前，西妥昔单抗已在全球53个国家和地区获批用于治疗结直肠癌，中国台湾获批较早。台北医科大学附属医院戴成正博士先后介绍了西妥昔单抗在中国台湾的应用经验。其中，台湾地区西妥昔单抗联合化疗抢救治疗转移性结直肠癌的研究被纳入2006年ASCO论文集。本研究结果显示，西妥昔单抗联合或方案总有效率为64.58%，疾病控制率为77.08%。西妥昔单抗联合化疗可有效治疗转移性结直肠癌，且安全性好。

EGFR在各种肿瘤细胞表面高表达，西妥昔单抗在结直肠癌以外的肿瘤中的应用越来越受到关注。亚太区医学总监默克博士向与会人员汇报了西妥昔单抗治疗头颈癌和肺癌的临床研究进展。2006年，《新英格兰医学杂志》发表了西妥昔单抗联合放疗治疗局部晚期头颈部鳞状细胞癌的III期临床研究。本研究结果显示，西妥昔单抗联合放疗的疗效明显优于单纯放疗，患者中位生存期显着延长（49.0个月 vs 29.3个月, P= 0.03),

在非小细胞肺癌（）的一线治疗中，西妥昔单抗也显示出明确的疗效。该研究是顺铂/长春瑞滨方案联合或不联合西妥昔单抗治疗Ⅲb/Ⅳ期的Ⅱ期临床研究。结果显示，化疗联合西妥昔单抗组的缓解率（35% vs. 28%）和疾病控制率（49% vs. 40%）均高于单独化疗组，化疗的PFS联合西妥昔单抗组延长（4.8个月对4.2个月），生存时间也延长（8.3个月对7.0个月）。西妥昔单抗在头颈癌、肺癌和其他癌症中的大型临床研究也在进行中。

概括

在结直肠癌的二线或三线治疗中：

对于不能或不愿接受伊立替康治疗的患者，西妥昔单抗单药治疗是一种选择；

●西妥昔单抗联合伊立替康在客观缓解率、疾病控制率、中位疾病进展时间等方面明显优于单用西妥昔单抗，且有延长中位生存期的趋势。

在以伊立替康或奥沙利铂为基础的化疗中加入西妥昔单抗用于结直肠癌的一线治疗具有明显的益处：

●效率高达81%；

●疾病控制率高达98%；

● 中位生存期长达 33 个月；

●西妥昔单抗的副作用是可预测和可控的，并且耐受性良好。

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