外显子跳跃突变晚期病例分享（一）——左肺腺癌

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外显子跳跃突变晚期病例分享

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该患者是IVB期左肺腺癌，外显子跳跃突变和脑转移。一线培美曲塞+顺铂化疗无效，病情进展迅速。经萨瓦替尼二线治疗后，肿瘤达到部分缓解（PR），患者达到8个月的无进展生存期（PFS）。案例由郑州大学第一附属医院郭倩倩教授提供，李兴亚教授受邀发表评论。

案例简介

▎基本情况：

患者为67岁男性患者，2018年6月因“发热”到当地就诊，胸腔积液中发现腺癌细胞、EGFR野生型、脑转移灶。

既往史、个人史、家族史：不吸烟，没什么特别的。

PS 评分：1 分。

胸腹部增强CT：1.左下叶占位；2.肺部多发浸润，考虑转移；3.左侧多发肿大淋巴结肺门和纵隔； 4.双侧胸腔积液；5.左胸壁软组织影，考虑转移。

增强脑 MRI：左额叶肿块，考虑转移。

支气管镜活检病理：腺癌。

免疫组化：AE1/AE3(+)、TTF-1(+)、(+)、CK5/6(-)、p40(-)、Syn(-)、Ki-67(5%+)。

基因检测：-外显子剪接位点突变的下一代测序 (NGS) 检测。

临床诊断：左肺腺癌IVB期，外显子跳跃突变。

▎诊治心得：

该患者于 2018 年 6 月在当地医院就诊，被诊断为晚期肺腺癌伴脑转移，EGFR 野生型。当地医院医生给了4个周期的培美曲塞+顺铂化疗。然而，患者经历了严重的不良事件，发展为 IV 级骨髓抑制并伴有肺部感染。而且疗效评价发现，患者的肿瘤在短暂的SD后很快发展为PD，并且在胸腔穿刺导管处有植入转移，化疗效果不佳。

2018年12月，患者入住郑州大学第一附属医院。基因检测发现患者存在外显子跳跃突变，于是参加了MET抑制剂的临床试验，并接受了 qd po治疗。疗效评价发现，患者肺部病灶迅速缩小，脑转移灶也明显好转。患者达到 PR 并达到 8 个月的 PFS。且治疗期间未发生严重不良反应。

图1：塞沃替尼治疗前后胸腹部CT扫描结果

图 2： 治疗前后颅骨增强 CT 扫描结果

案例提供专家

郭倩倩教授：MET外显子14跳跃突变是独立的致癌驱动基因，准确检测是精准治疗的前提

该病例的治疗过程表明，对于外显子跳跃突变的晚期非小细胞肺癌（）患者，使用二线治疗不仅可以实现快速、深度的肿瘤缓解，还可以延长患者生存期并且耐受性良好。

此外，该病例也提醒临床医生，对于EGFR等常见驱动基因阴性的患者，不应忽视外显子跳跃突变等罕见突变的检测。 MET 外显子 14 跳跃突变是一种重要的原发性致癌驱动基因变异，在肺癌中的发病率约为 3% 至 4% [1]。美国国家综合癌症网络（NCCN）[2]、中国临床肿瘤学会（CSCO）[3]等国内外指南推荐常规检测患者外显子跳跃突变。

目前用于检测外显子跳跃突变的方法包括测序、逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）、基于DNA的NGS（DNA-NGS）和基于RNA的NGS（RNA-NGS）等[4]。与测序相比，RT-PCR和NGS检测具有更高的灵敏度[5]。

RT-PCR检测灵敏度和特异性高，检测速度快，与NGS结果一致性高[6]。但是，它只能检测单个基因变异，不能提供特定的序列信息。

DNA-NGS采用大规模靶向测序，是目前检测外显子跳跃突变最常用的方法。具有样本保存方便、检测效率高等特点，但可能是由于引物结合区基因组缺失所致。漏检需要在未来进行优化。

RNA-NGS只需少量RNA即可定量分析外显子跳跃突变，可同时筛选多个基因的多个突变。漏检风险低，但对样本质量要求高。做质量控制。

在标本选择方面，手术切除的肿瘤组织一直是指南推荐的转移性生物标志物检测的金标准[6]。当组织样本不及时时，现在也可以通过液体活检检测外显子跳跃突变 [6]。研究表明，两种检测方法对MET靶向药物阳性患者的客观缓解率（ORR）相似，都可以作为外显子跳跃突变的检测方法[7]。

图3：外显子跳跃突变检测路径

精准检测是精准治疗的前提。在临床实践中，临床医生应根据患者的具体情况选择合适的检测方法，为后续的治疗选择提供准确的指导。

专家评论

李兴亚：化疗不是很有效，萨瓦替尼使肿瘤快速缓解

在上市之前，外显子跳跃突变患者的标准治疗是化疗，但疗效不理想。国内学者分析[8]显示，c-MET突变患者化疗有效率明显低于c-MET突变患者（P

作为一种高选择性的 MET 抑制剂， 为外显子跳跃突变患者带来了一种高效的治疗选择。而且，即使是一线化疗失败的患者，也能带来良好的肿瘤缩小效果。

此病例为外显子跳跃突变和脑转移的晚期肺腺癌。她在一线接受了铂类化疗，但很快就出现了 PD。此外，该患者还出现了伴有肺部感染的 IV 级骨髓抑制。幸运的是，该患者参加了 的临床试验，并接受了二线 qd po。治疗后肺腺癌和脑转移瘤均明显缩小，肿瘤达到PR，患者达到8个月的PFS。患者在治疗期间虽然出现2级肝功能不全和肢端水肿，但治疗后缓解，患者整体耐受性良好。

萨瓦替尼II期注册研究共招募了70例局部晚期或转移性外显子跳跃突变且组织学类型为肺肉瘤样癌（PSC）或其他亚型的患者[9]。结果显示，在总体人群中，独立审查委员会（IRC）评估的治疗ORR为42.9%，疾病控制率（DCR）为82.9%，中等位 PFS 为 6.8 个月，中位 OS 为 12.5 个月。

亚组分析发现，无论之前的治疗线和是否存在脑转移， 都表现出良好的肿瘤反应和疾病控制。在接受治疗的 42 例患者中，IRC 评估的 ORR 保持在 40.5%，缓解持续时间 (DoR) 为 9.7 个月，中位 PFS 为 6.9 个月；在 15 例基线脑转移患者中，IRC 评估的颅内 ORR 也为 46.7%，DCR 为 93.3%，中位 PFS 为 6.9 个月。

另外，的安全性和耐受性较好，治疗相关不良反应多为1-2级。

化疗和免疫治疗对以下患者无效

外显子跳跃突变， 为此类患者带来了新的治疗选择。作为第一个也是目前唯一在中国获批上市的MET抑制剂，萨瓦替尼获得了2021年版中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南的II类推荐。 3]，并且是MET抑制剂中推荐级别最高的药物。相信随着临床经验的积累和更多临床试验的开展，将为更多患者带来生存获益。

案例审查专家

李兴亚教授

正大第一附属医院肿瘤二科主任、主任医师

教授、博士、博士生导师

康涅狄格大学博士后

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

中国老年医学会精准医学分会副主任委员

中华医学教育协会肿瘤化疗专业委员会副主任委员

中国医疗卫生国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员

中华医学教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会常务委员

河南省卫生科技领军人才

河南省呼吸与危重症学会肺癌专科分会会长

河南省医学会肿瘤专业委员会副主任

河南省抗癌协会化疗专业委员会副主任

案例提供专家

博士。郭倩倩

医学博士

正大第一附属医院肿瘤科主治医师

中国抗癌协会会员

中国老年医学会精准医学分会会员

河南省呼吸与危重症学会肺癌分会青年委员会常委

参考资料：

[1]郭睿，罗杰，J，等。 MET- - 和[J]． Nat Rev 临床。 2020;17(9):569-587.

[2]NCCN 在：非细胞肺。 1. 2022.

[3] 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2021年版。

[4] 非小细胞肺癌分子病理学检测临床实践指南（2021年版）[J].中华病理学杂志, 2021, 50(4):323-332.

[5]金 EK 等人。和非细胞肺中 MET 外显子 14 的研究 [J].临床肺。 2019;20(1):e123-e132.

p>

[6] R 等人。 MET 外显子 14 在非细胞肺中的 MET [J]. 2020 年修订版；87：。

[7]白 PK 等人。在非细胞肺中 14 [J]. N Engl J Med。 2020;383(10)-931-943.

p>

[8]Gow CH, MS, Wu SG, et al.肺a MET 外显子14 to in an East [J].肺 。 2017;103:82-89.

[9]卢S，方J，李X，等。一次进入和非细胞肺 MET 外显子 14 : a , -arm, open-, 2 [J].医学。 2021;9 (10):1154-1164.