医学专业细胞肺癌最新研究结果出炉，你不可错过了！

*仅供医学专业阅读参考

不要错过这些最新的研究成果！

2021年欧洲肺癌大会（ELCC）已于3月25-27日成功召开。本次会议公布了众多肺癌靶向治疗的新进展，包括酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的真实世界研究数据、生物标志物的探索以及新研究成果的发表。( ) 靶向治疗迎来了一波数据更新浪潮。对此，内科肿瘤频道将为读者整理会议重点内容。

看版本太长了

早期肺癌

1.IB-IIIA期患者中，EGFR阳性患者生存时间更长（摘要No.65P）

2.I-III期患者中位DFS为26个月，辅助奥希替尼有望带来新突破（摘要No.67P）

3.Meta分析显示非小细胞肺癌术后放疗可带来OS获益（摘要No. 86P）

4.不同代EGFR-TKI辅助治疗显示DFS无差异（摘要号68P）

晚期肺癌

一、EGFR 常见突变

1.现实世界中EGFR突变的标准化诊断和治疗需要改进才能提高效益（摘要No.135P）

2.约30%的中国女性肺鳞癌患者EGFR阳性，TKI治疗可延长PFS和OS（ No. 137P）

3.EGFR-TKI治疗EGFR共突变有一定疗效（摘要号140P）

4.多项研究表明，奥希替尼一线治疗EGFR阳性的疗效明显优于第一代EGFR-TKI（摘要号151P）

5.奥希替尼一线治疗后肺内转移最为常见，耐药机制逐渐明朗（摘要号149P）

6.奥希替尼可上调PD-L1表达，免疫治疗或耐药解决方案（摘要号147P）

7.“2+3”vs“3+X”研究已开展，EGFR形成之谜即将揭开（摘要编号）

8.FASN 抑制剂联合奥希替尼可克服 EGFR-TKI 耐药性（摘要编号 3P）

9.奥希替尼进展后，临床常用的三种方案哪个好？（摘要第 141P 号）

二、罕见的EGFR突变

1.EGFR-TKI治疗罕见突变也有效，但效果不佳（摘要号145P）

2.突变的发生率为6% -7.6%（摘要1P）

三、其他目标（ALK/ROS1/MET）

1.艾乐替尼治疗颅内转移瘤疗效相当，对二代ALK-TKI患者也有一定疗效（摘要号154P）

2.克唑替尼治疗 ROS1 阳性，中位 PFS 为 26.1 个月（摘要编号 156P）

3.外显子跳跃突变的治疗，PFS 长达 8.9 个月（摘要号 157P）

4.剑指KRAS突变，后期治疗ORR达到45%（摘要数）

5.奥拉帕尼维持治疗铂敏感性，待进一步研究（摘要编号）

早期肺癌

1.IB-IIIA期患者中，EGFR阳性患者存活时间更长

一项丹麦队列研究分析了 IB-IIIA 期患者 EGFR 突变的患病率和死亡率。该研究包括 5478 名 IB-IIIA 期患者，其中 45% (2468) 进行了 EGFR 突变检测。在这些患者中，EGFR 突变率为 8%（195 名患者）。在 EGFR 突变的患者中，64% 接受了手术，29% 接受了术后辅助化疗和/或放疗，41% 接受了放疗，58% 接受了放疗，总体治疗情况与 2273 名 EGFR 阴性患者相似。

结果表明，无论手术和临床分期如何，EGFR 突变患者的 5 年死亡率在数值上都低于 EGFR 阴性患者。其中，接受手术的EGFR突变和阴性人群的5年死亡率分别为23%和25%，未接受手术的人群5年死亡率分别为45%和54%。这提示不同类型患者的生存预后也不同，后续靶向治疗的应用可能对EGFR突变患者生存时间的相对延长有一定影响。

EGFR 阳性与 EGFR 阴性患者的死亡率

2.I-III期患者中位DFS为26个月，辅助奥希替尼有望带来新突破

一项英国研究分析了 31 例可手术的 EGFR 突变阳性 I-III 期肺腺癌患者的预后。研究中约四分之一的患者接受了辅助化疗，其中大部分患者为I期。结果显示患者2年无病生存率（DFS）为51.6%，中位 DFS 为 26 个月，与研究中的对照组数据相似。患者的中位总生存期（OS）为 34 个月。研究人员认为，奥希替尼辅助治疗应用于临床后，此类患者的预后将发生较大变化。

3.Meta 分析显示非小细胞肺癌术后放疗对 OS 有益

N2期的治疗是术后放疗（PORT）。在一项包括 20 名研究患者的荟萃研究中分析了 PORT 与 OS 的关联。其中，16 项研究表明 PORT 改善了患者的 OS，而其他 4 项研究表明 PORT 与 OS 无关。荟萃分析显示，与无 PORT 相比，PORT 与 OS 改善具有统计学显着相关性（HR=0.90；95%CI 0.83-0.99；P =0.0005），但临床意义的改善有限。

荟萃分析研究结果

4.不同代EGFR-TKI辅助治疗DFS无差异

一项中国真实世界研究分析了第一代 EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼）在手术后辅助治疗 EGFR 突变的疗效。研究共纳入588例患者，其中33.7%接受吉非替尼治疗，17.9%接受厄洛替尼治疗，48.2%接受EGFR克替尼治疗。结果显示，在倾向评分分配（PSM）之前，接受三种不同TKI治疗的II/III期患者的中位DFS无显着差异，吉非替尼为36.1个月，厄洛替尼为42.@埃克替尼>8个月，埃克替尼32.5个月（P=0.223）。对于I期患者，三组也没有显着差异。PSM后，结果仍然相似。

DFS 研究结果

晚期肺癌

一、EGFR 常见突变

1.现实世界中EGFR突变的规范化诊治亟待完善，才能提高效益

一项真实世界研究回顾性分析了 1793 名晚期 EGFR 突变患者的治疗情况，其中 84% 在首次就诊时已经处于晚期。在总体人群中，39% 的患者在 EGFR 突变检测之前接受了至少一种治疗。其中，化疗是EGFR突变检测前最常见的治疗方法（25%），而EGFR-TKI占14%，抑制剂占4%，PD-1/PD-L1 mAbs占3%。67%的患者在获得EGFR突变检测结果后接受了EGFR-TKI治疗。这意味着虽然大部分患者按照推荐的指南接受治疗，但仍有部分人没有接受标准化治疗，错过一线EGFR-TKI治疗获益的机会。

患者的治疗线数和手术情况

2.约30%的中国肺鳞癌女性EGFR阳性，TKI治疗可延长PFS和OS

@0），EGFR-TKI治疗的客观缓解率（ORR）为44.7%。对于 105 名 EGFR 阴性患者，中位 OS 为 18.6 个月，与 EGFR 突变阳性人群相比，OS 没有差异（18.6 vs 22.8 个月， P=0.377）@ >。研究表明，中国女性肺鳞癌患者EGFR突变率不低，可显着受益于EGFR-TKI治疗。

有和没有 TKI 治疗的 PFS 曲线

3.EGFR-TKI治疗EGFR共突变有一定疗效

一项回顾性研究分析了共突变在 EGFR-TKI 治疗的 EGFR 突变患者中的预测价值和预后。研究共纳入 102 例晚期 EGFR 突变患者，EGFR 罕见/双突变比例分别为 62%、31% 和 7%，共突变比例为 56%， TP53 是最常见的 (36%)。其中，患者共突变发生率高于患者，60.9% vs 40.6%，且共突变多见于年轻患者（P=< @0. 002）. 接受 EGFR-TKI 治疗的共突变和非共突变患者的中位 PFS 没有显着差异（9.93 vs 9.64 个月, P=0.@ >759），中位 OS 没有差异（28.7 vs 20. 8 个月，P=0.319）。无共突变骨转移和淋巴结转移在转移患者中更常见（P=0.006，P=0.027）@>，进展后的突变率在两组（P=0.72）.

PFS 和 OS 图

4.多项研究表明，奥希替尼一线治疗EGFR阳性的疗效明显优于第一代EGFR-TKI

对 5 项研究（998 名患者）的系统回顾性分析分析了奥希替尼与一线 EGFR-TKI 在晚期 EGFR 突变患者一线治疗中的疗效和安全性。结果表明，奥希替尼的疗效优于吉非替尼/厄洛替尼，尽管奥希替尼暴露时间较长，但其安全性较好。该研究得出结论，奥希替尼应该是晚期 EGFR 突变患者的首选一线治疗药物。

五项研究结果分析

5.奥希替尼一线治疗后肺内转移最常见，耐药机制逐渐明朗

一项观察性、多中心研究招募了 82 名接受奥希替尼作为一线治疗的晚期 EGFR 突变患者，以评估奥希替尼耐药后的进展模式和安全性。其中，32.9%的患者在确诊时有脑转移。中位随访时间为 11.2 个月。结果显示，ORR为68.3%，疾病控制率（DCR）为86.6%，中位PFS为22个月。研究中 34% (28) 的患者出现疾病进展，最常见的转移部位是肺 (67.9%)，其次是骨 (39.3%) 和脑（25%）。单独进展患者占17.9%，寡转移患者占24.4%，其余为全身进展。共有5例患者被确定为靶向耐药机制，包括MET扩增（3例）、MET扩增/EGFR扩增（1例）和HER2扩增（1例）。研究指出，奥希替尼一线治疗的疗效和安全性已在现实世界中得到验证。

奥希替尼耐药后的进展模式

6.奥希替尼可上调PD-L1表达，免疫治疗或耐药解

国内一项研究分析了奥希替尼对突变患者治疗后对PD-L1表达水平的影响。在这项研究中，共有 10 名患者在奥希替尼治疗前后接受了 PD-L1 表达的匹配组织免疫组化 (IHC) 检测。结果显示，奥希替尼治疗后，50%的患者从PD-L1<1%转变为PD-L1≥1%，20%的患者从PD-L1<20%转变为PD-L1≥20% . 这意味着奥希替尼治疗进展后患者整体PD-L1表达水平有所提高，可能有助于提高后续免疫治疗的疗效，可作为解决奥希替尼耐药的探索方向。

奥希替尼治疗前后PD-L1表达的变化

7.“2+3”vs“3+X”研究已开展，EGFR形成之谜即将揭开

一项前瞻性、随机、多中心 IV 期研究分析了阿法替尼继以奥希替尼与奥希替尼作为一线治疗的疗效。该研究已于2020年9月启动，预计2022年第二季度结束。研究结果有望为EGFR-TKI如何部署带来更直接的参考，值得期待。

研究设计图

8.FASN抑制剂联合奥希替尼可克服EGFR-TKI耐药

脂肪酸和酶 (FASN) 过表达和过度活化与肿瘤侵袭性和治疗抗性有关。一项临床前研究分析了一种新型 FASN 抑制剂联合奥希替尼对吉非替尼/奥希替尼耐药 EGFR 突变模型中 EGFR/和 HER2/AKT/MAPK 通路的影响。结果表明，两者联合有协同作用，模型中FASN的mRNA和蛋白表达没有变化；虽然EGFR/的mRNA水平增加，但它们的蛋白表达没有变化。单一疗法和联合疗法均降低了 EGFR 和 HER2 的磷酸化水平；联合治疗降低了 AKT、MAPK 和 HER2 的磷酸化水平。临床前研究表明，FASN抑制剂+奥希替尼可有效克服EGFR-TKI耐药，

9.奥希替尼进展后，临床常用的三种方案哪个好？

一项回顾性研究分析了化疗加免疫治疗或化疗加贝伐单抗与化疗对奥希替尼耐药的 EGFR 突变肺癌患者的疗效。共有 75 名患者被纳入研究。结果显示，化疗+免疫组、化疗+贝伐单抗组和化疗组的中位治疗时间（DOT）无显着差异，分别为5.2 vs 5.8 vs 3. 9个月。三组的中位 OS 也没有差异，10.9 vs 13.9 vs 10.6 个月。

三种治疗方案的疗效结果

二、罕见的EGFR突变

1.EGFR-TKI治疗罕见突变也有效，但效果不佳

一项真实世界的非干预性队列研究，分析 EGFR-TKI 治疗晚期 EGFR 罕见突变的疗效。研究共纳入246例患者，其中106例接受第一代EGFR-TKI治疗，132例接受第二代EGFR-TKI阿法替尼治疗，7例接受第三代EGFR-TKI奥希替尼治疗。亚洲患者占总人口的 83.7%，56.9% 曾接受过至少一线治疗；72.8% 的患者有“更常见”的罕见突变 (//)，11.8% 的患者有外显子 20 插入突变 ()。结果显示，总人群中位OS为24.4个月，ORR为43.4%，中位DOR为10个月。第一代 EGFR-TKI 和阿法替尼治疗的中位 OS 无差异（2< @4.2 对 24.5 个月）。不同类型的罕见EGFR突变患者疗效不同，其中疗效较差（ORR为17.4%）。

不同类型罕见EGFR突变的功效

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2.变异率为6% -7.6%

一项真实世界的研究分析了发病率。该研究从三个不同的下一代测序 (NGS) 数据库（包括美国）以及病例数和 . 结果显示，三个数据库的发病率分别为7.6%、7.6%和6.0%，最常见的区域是近环区域，再次插入AA 770 最常见。

2.25@>

的发生率

三、其他目标（ALK/ROS1/MET）

1.艾乐替尼治疗颅内转移瘤疗效相当，对二代ALK-TKI治疗的患者也有一定疗效

一项中国研究分析了艾乐替尼在六家医院的 65 名 ALK 阳性患者中的疗效。该研究分为三个队列：队列 1，之前未经 ALK-TKI 治疗；队列 2，克唑替尼治疗后颅内进展（可能伴有颅外进展）；队列 3，第二代 ALK-TKI（仅在用色瑞替尼治疗后发生颅内进展，WX-0593）。结果显示，队列 2 和队列 2 中接受艾乐替尼治疗的患者的颅内 ORR 3，分别为55%、53%和38.5%。对于颅内靶病变患者，ORR分别为82%、76.5%和43%，平均最大颅内病灶减少 56%、57.3% 和 42%。在三个队列中，

艾乐替尼治疗的颅内疗效

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2.克唑替尼治疗 ROS1 阳性，中位 PFS 为 26.1 个月

一项回顾性研究分析了克唑替尼对 21 名晚期 ROS1 阳性疾病患者的疗效。在这些患者中，33% 曾接受过化疗，33% 曾接受过放疗。结果显示ORR为55.6%，DCR为83.4%，中位PFS为26.1个月，中位OS​​为35.2个月. 研究表明，克唑替尼对治疗ROS1阳性、有肺部手术史且无肝转移或良性预测因素有效。

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操作系统图

3.外显子跳跃突变的治疗，PFS 长达 8.9 个月

II 期研究招募了 MET 通路异常的患者，旨在评估 MET 抑制剂的疗效。本次会议公布了A组（外显子跳跃突变人群）的疗效数据。在 152 名患者中，治疗的 ORR 达到 44.7%，初治患者和接受过治疗的患者的 ORR 相似（均为 44.9%）。总人群的中位 DOR 为 11.1 个月，初治人群和接受过治疗人群的数据相似（10.8 个月和 11.1 个月）；中位 PFS 为 8.9 个月（初始治疗 8.5 个月，治疗后 10.9 个月）。颅内转移患者的ORR为47.8%，中位DOR为9.5个月，中位PFS为9.

PFS曲线

4.剑指KRAS突变，最后一线治疗的ORR为45%

-1研究分析了KRAS G12C选择性抑制剂（KRAS G12C）在KRAS G12C突变晚期和结直肠癌患者的后期治疗中的疗效和安全性。在本次会议上公布了小组的结果。大部分入组患者（92%）过去曾接受过PD-1/PD-L1单克隆抗体免疫治疗，既往治疗线数中位数为2。

结果：可评估疗效的 51 例患者的 ORR 为 45%，DCR 为 96%，中位 DOR 为 8.2 个月。对于 /KRAS 共突变患者，ORR 达到 64%。初步的生物标志物探索显示，KRAS/MAPK 通路在共突变患者治疗后下调，免疫转录物增加。该药物在治疗KRAS G12C突变方面已显示出令人满意的初步疗效，未来有更多的研究值得期待。

KRAS G12C突变的治疗效果

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5.奥拉帕尼维持治疗铂敏感性，需要进一步研究

II 期研究包括未经化疗的 EGFR/ALK 阴性晚期疾病患者，他们被随机分配接受奥拉帕尼或安慰剂作为维持治疗，直至经过 4-6 个周期的铂类化疗后疾病进展以实现部分或完全缓解。该研究共纳入 180 名患者，其中奥拉帕尼组 33 人，安慰剂组 27 人。

结果显示，奥拉帕尼和安慰剂维持治疗的中位 PFS 无统计学差异（2.3 vs 2.1 个月，P=0.62.65@>，也没有中位 OS 差异（9.5 vs 14.1 个月，P=0.44）。该研究未能产生阳性结果，因此未来更多的转化疗法研究是需要筛选易受 PARP 抑制剂维持治疗的人群。

审稿人

2.70@>

苏春霞教授

副主任医师、副教授、博士生导师

同济大学附属上海肺科医院肿瘤科副主任

同济大学附属上海肺科医院内科教研室副主任

中国临床肿瘤学会CSCO患者教育委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会CSCO转化专业委员会副秘书长

中国临床肿瘤学会CSCO免疫治疗专业委员会常务委员

北京市癌症预防学会呼吸系统肿瘤药物不良反应管理专业委员会副主任委员

上海市抗癌协会青年理事会副主席

上海市女医师协会肺癌专委会副主任委员

泛长三角地区胸癌联盟专委会秘书长

上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专业委员会常委、秘书长

《中国转移性肿瘤杂志》编委

《中国临床肿瘤学会CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》专家作者

《中国临床肿瘤学会CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》作者

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周飞

医学博士，主治医师，上海肺科医院肿瘤科

中国基层医疗基金行业肺癌专业委员会秘书

上海市青年科技人才“扬帆计划”

上海“医园明日之星”青年医学人才培养计划

CSCO“35·35”“最具潜力青年肿瘤学家”、“科研人才奖”

上海市科技进步一等奖

上海市抗癌科技二等奖

目前主要从事肺癌精准治疗、肺癌靶向/免疫治疗全过程管理及治疗策略优化。擅长CT引导下经皮肺穿刺、射频消融和EBUS手术。目前，作为项目负责人，主持国家自然科学基金青年项目等4项；近5年发表SCI论文50余篇，其中第一作者或通讯作者发表SCI论文30余篇，包括J、J、Cell Mol、Euro of J等。