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阿法替尼、达克替尼和奥希替尼共价结合半胱氨酸(C797)在EGFR外显子20的797位),与M793形成氢键。在靶向治疗过程中,EGFR基因第20外显子的第792位密码子可能发生错义突变,包括、、、、等。EGFR L792突变约占肺癌阳性患者的1.2%。
该突变改变了激酶结构域核苷结合环中亲水溶剂的暴露部分,在空间上干扰了靶向药物的结合,降低了其对肿瘤的抑制作用,见图1。EGFR L792突变、C797突变和G796突变都是具有相似机制的溶剂前沿突变。
突变很少单独存在,大部分形成三顺式突变,如Del 19//、//等,可能与and突变并存,但不形成顺式,而是反式,见图2。
L792突变对EGFR靶向药物活性的影响各不相同,见表1。
L792突变对奥希替尼抑制能力的影响弱于突变。
对于 //,R. 等人的一项体外研究表明,奥希替尼的加倍剂量(以上)策略可能是有效的; Qi等人的体外研究表明,联合可以增加奥希替尼的抑制活性,但奥希替尼需要大剂量,而化疗药物对L792突变有效。
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