咚咚附属肿瘤医院:150联合靶向治疗方式一个延缓耐药

恶性黑色素瘤，简称恶黑，在西方国家发病率和死亡率都很高。美国每年约有 70,000 至 80,000 例新病例和 10,000 人死亡。在我国，虽然发病率不高，每年新确诊病例约2万例，但以每年3%～5%的速度递增。它已成为所有恶性肿瘤中发病率增长最快的，不容忽视。

早期恶性黑色素瘤可通过手术切除治愈并实现长期生存，5年生存率达90%以上。晚期恶性黑色素瘤的 5 年生存率已经下降到 5% 左右，而在过去的几十年里，几乎没有有效的方法来对抗它。即使采用标准的达卡巴嗪和替莫唑胺化疗方案，有效缓解率也很低，中位生存时间不到一年。

直到针对BRAF突变的BRAF抑制剂出现，随后PD-1免疫检查点抑制剂获批，我国黑色素瘤治疗也进入靶向免疫治疗时代，为我国晚期黑色素瘤患者带来新机遇. 希望。

最近，黑色素瘤领域有了新的发展。150试验成功。和联合可显着延长BRAF突变晚期黑色素瘤患者的无进展生存期，延缓耐药。

值此之际，东东采访了中山大学肿瘤医院张小石教授。张教授简要介绍了临床试验的相关数据和临床价值。

东东：150研究是第一个使用威罗非尼和联合治疗晚期黑色素瘤并取得成功的研究。这种联合疗法是PD-L1与靶向治疗相结合的一次非常大胆的尝试。，请问主任，临床工作者开展150联合治疗临床实践的原因是什么？

张小石教授：首先，威罗非尼联合可比替尼是治疗BRAF突变恶性黑色素瘤的标准方案。有效率50%～70%，疾病控制率可达95%以上，非常好。与其他靶向药物一样，这种靶向治疗也会面临耐药性，耐药后的治疗选择有限。因此，如何延长这种高效疗法的给药时间是亟待解决的医学难题。

此外，从其他临床研究中可以看出，放疗、化疗、靶向药物和PD-1/L1联合用药可以增强疗效。药物引起肿瘤细胞的炎症性坏死，细胞内容物的释放激活免疫反应。与免疫药物一起，可能会产生积极的协同作用。或者也有可能通过调节肿瘤免疫微环境，将“冷肿瘤”变成“热肿瘤”，有利于免疫细胞发挥作用。

因此，医务工作者大胆尝试，开展了150种联合疗法的临床试验。好消息是他们取得了不错的成绩。

冬冬：除了150临床联合治疗外，之前还有-022的研究，但该研究没有达到主要研究终点。为什么类似的 150 研究具有延长的 PFS？

张小石教授：从已发表的研究结果看，在-022试验中，达拉非尼联合曲美替尼和派姆单抗与达拉非尼和曲美替尼相比，治疗组和对照组的PFS和OS没有显着差异，研究未发现达到其主要终点。

这可能是因为-022研究的患者群体不够大，实验组60人，对照组60人，而实验组150人，对照组258人。

另外两项试验中使用的免疫检查点药物也有所不同。-022 研究中使用的 属于 PD-1 类，而 150 试验中使用的 属于 PD-L1 类。这可能是两个试验结果不同的原因。

当然，这些只是推测。真正的原因需要更多的基础研究和临床研究来证明。相信随着随访时间的延长，联合治疗应该会有更多的发现。

冬冬：从数据上看，联合治疗并没有提高客观缓解率，但提高了PFS和DOR。我们应该如何理解PD-L1联合用药带来的疗效提升和获益？

张小石教授：必须强调的是，针对BRAF突变的靶向治疗已经有很高的客观缓解率，想要提高难度很大。联合治疗的目的是延缓耐药性的发生。

我们可以看到，在 150 项研究中，阿特珠单抗的加入延缓了耐药的发生。

与目标组相比，研究者评估的 PFS 与对照组相比显着提高至 15.1 个月，中位数为 10.6 个月，疾病复发风险降低 22% ; 联合组中位缓解持续时间（DOR）为21.0个月，长于对照组12.6个月。

但是，也可以看出，两组的客观缓解率相似（66.3% vs 65%），相比之下并没有提高。这说明确实在一定程度上延缓了靶向耐药的发生。客观缓解率保持不变，但PFS和DOR的延长表明有效患者用药时间较长，无效患者仍无效。如何筛选出有效患者是未来​​临床工作的重点。

东东：150 在实验设计上，在治疗初期设计了28天的靶向治疗导入期，而之前的所有联合治疗试验都设计为所有药物同时开始治疗。为什么是这样？

张小石教授：与其他联合治疗试验的设计不同，150试验在治疗初期设计了28天的靶向治疗导入期，从第二个28增加了（A）的联合治疗。 -天周期。治疗; 而之前的所有联合治疗试验都旨在同时开始使用所有药物进行治疗。

这个设计有两个考虑：

冬冬：根据您的经验，靶向治疗和免疫治疗的联合治疗模式在临床上是否有应用空间和价值？

张小石教授：目前对于晚期恶性黑色素瘤，除了靶向免疫联合外，​​双重免疫联合的5年生存率高达52%，数据也很好。150 项研究的 5 年随访数据尚不清楚，需长期随访。

但需要指出的是，中西黑色素瘤是有区别的。西方黑色素瘤主要由日晒引起，主要是头颈部和躯干黑色素瘤，肿瘤突变负荷相对较高，而中国黑色素瘤主要起源于慢性损伤，四肢型黑色素瘤或黏膜黑色素瘤居多，肿瘤突变负荷较高比较低，免疫原性比较差，所以西方人在黑色素瘤免疫治疗方面的经验很难直接复制到中国人群。

靶向药物是治疗黑色素瘤的主要方法之一，但无论是单靶点还是双靶点，都不可避免地会出现耐药性。因此，探索新的联合治疗模式以进一步提高疗效非常必要。

我们希望结合 BRAF 靶向药物起效快、ORR 高、免疫治疗起效后疗效持久等优点，150 项研究的阳性结果提示靶向联合免疫治疗是其中之一晚期黑色素瘤的治疗方向。当然，临床上也需要探索更适合中国患者的靶向性和免疫性的结合，但三联疗法在临床上广泛使用的问题是价格过于昂贵。目前医保只有威罗菲尼，我们也在尝试威罗菲尼单药。联合免疫治疗，对患者也有良好的临床获益。整体效率和PFS都有明显提升，当然，需要更多的临床实践支持。未来，希望更多的黑色素瘤药物加入医保，给患者带来更多希望。

张小石教授

教授、主任医师、博士生导师

中山大学附属肿瘤医院生物治疗中心副主任

中山大学肿瘤医院黑色素瘤单病首席专家

中国临床肿瘤学会CSCO黑色素瘤专业委员会副主任委员

广东省医院协会肿瘤防治分会副会长、肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员

中国临床肿瘤学会黑色素瘤专委会委员