药物化学呈现该研究工作(南开新闻网)(图)

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药物化学介绍了这项研究工作

南开新闻网（记者 吴俊辉 通讯员杜晶晶）南开大学药物化学生物学国家重点实验室、药学院陈越教授课题组在抗胶质瘤药物化学研究方面取得新进展。他们发现了一类化合物，它们有望成为新的抗多形性胶质母细胞瘤药物先导物——小白菊内酯二聚体。日前，该团队的研究工作发表在美国化学会药物化学领域的国际期刊《药物化学》上。

多形性胶质母细胞瘤（GBM）是最常见、最恶性的脑肿瘤，也是所有脑癌中最难治疗的。GBM复发率高，复发后常无标准治疗。GBM 的最佳治疗方法是替莫唑胺，它也只能将中位生存期延长 2.5 个月。美国食品和药物管理局 (FDA) 最近批准了药物贝伐单抗用于治疗复发性 GBM，该药物也没有提高中位生存期。因此，迫切需要开发更有效和独特的抗GBM治疗药物。

德国著名生物化学家、诺贝尔生理学和医学奖获得者奥托·沃伯格（Otto ）发现：与正常成熟细胞相比，肿瘤细胞可以更高效地产生能量，吸收更多的葡萄糖，并伴随着大量的乳酸而无需经过氧化磷酸化途径，一种获得能量的途径，称为有氧糖酵解或 效应（效应）。

研究人员介绍，丙酮酸激酶M2（PKM2）是参与该作用的关键酶，在GBM等肿瘤中高表达。PKM2的二聚体和四聚体之间存在动态平衡，而这两种多聚体之间存在动态平衡。 PKM2主要存在于肿瘤细胞的细胞核中，在肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移中起关键作用，激活PKM2诱导四聚体形成并降低作用，同时减少二聚体PKM2的核进入。 PKM2 被认为是一种新颖有效的肿瘤治疗策略。

南开大学陈越教授课题组发明的抗胶质瘤新药已在美国获批进行II期临床试验，并在欧美被认定为“孤儿药”。今后该药在欧美的临床试验将享受本土药。监管部门的一揽子支持政策。

图为小白菊内酯二聚体通过激活pkm2（丙酮酸激酶m2））抑制多形性胶质母细胞瘤

近期，陈越教授团队在抗胶质瘤药物化学研究方面取得新进展。他们筛选发现，小白菊内酯是型倍半萜内酯的天然产物，对PKM2具有一定的活化活性。以小白菊内酯为原料，设计合成了一系列小白菊内酯二聚体，研究了它们对PKM2的活化和作用机制，以及它们在体内外的抗GBM活性。

研究发现，以二甘醇为接头的二聚体是较好的PKM2激活剂，该化合物能显着抑制U118等GBM细胞的增殖和转移，诱导其凋亡。机理研究表明，二聚体不影响PKM2的表达，而是通过促进PKM2四聚体的形成来抑制PKM2进入细胞核，从而抑制信号通路。PKM2 敲低实验表明二聚体的抗 GBM 活性取决于 PKM2 的存在。基于课题组前期开发的候选药物策略，将该化合物转化为其前药化合物，该化合物可显着抑制异种移植GBM肿瘤的生长。

“我们发现的最优化合物可能成为抗GBM药物的新先导化合物，课题组将在此基础上进一步优化，提高其成药性，为进一步开发抗GBM新药奠定基础。” 研究组成员张全副教授说。

据了解，南开大学药学院青年教师丁亚辉博士为论文第一作者，陈越教授、张全副教授、李静副教授为共同通讯作者. 该工作得到了国家自然科学基金、国家自然科学基金中粤联合基金、天津市自然科学基金和中央高校基本科研业务费专项资金的支持。

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