美国6岁小女孩治疗复发胶质母细胞瘤的悲痛故事[]

2021年6月，美国临床肿瘤学会（ASCO）的两张海报和美国神经肿瘤学会的一份报告报告了尚德研发的可穿越血脑屏障的临床试验结果。原创新药方面，目前全球正在进行8项临床试验，包括6项Ib/IIa和II期临床试验，涵盖5个不同适应症。三份报告公布了复发性胶质母细胞瘤 (rGBM) 的两项 I 期临床试验和儿童弥漫性脑桥脑胶质瘤 (DIPG) 的 I 期临床试验的结果，重点包括一名复发性 GBM 患者使用单一疗法长期完全缓解，有效DIPG 的高剂量单药治疗病例，以及通过免疫调节产生抗癌作用的临床证据。

由于药物难以穿越血脑屏障、癌细胞的异质性、肿瘤干细胞的强活性等因素，脑肿瘤的治疗难度很大。脑肿瘤包括原发性颅内肿瘤和其他肿瘤的转移灶。据报道，约20%的癌症患者会发生脑转移，其中肺癌的脑转移发生率较高，脑转移的预后普遍较差。目前，全脑放疗是常用的治疗方法之一[1]。GBM是恶性程度最高的颅内原发性肿瘤之一，WHO IV级，美国总统拜登的长子博·拜登死于该病。治疗GBM的标准药物只有替莫唑胺（TMZ），但它只能延长2.5个月的中位生存时间，然后是FDA批准的贝伐单抗，虽然可以在短期内提高生活质量，但不能延长总生存期。然而，DIPG 更常见于 5-10 岁的儿童。由于脑干内的肿瘤不能通过手术切除，该病的临床预后极差。中位生存时间仅为9-12个月，2年生存率为10%~25%，长期生存率不足1%。治疗DIPG尚无获批药物，甚至替莫唑胺也未取得显着疗效[2]。DIPG 更常见于 5-10 岁的儿童。由于脑干内的肿瘤不能通过手术切除，该病的临床预后极差。中位生存时间仅为9-12个月，2年生存率为10%~25%，长期生存率不足1%。治疗DIPG尚无获批药物，甚至替莫唑胺也未取得显着疗效[2]。DIPG 更常见于 5-10 岁的儿童。由于脑干内的肿瘤不能通过手术切除，该病的临床预后极差。中位生存时间仅为9-12个月，2年生存率为10%~25%，长期生存率不足1%。治疗DIPG尚无获批药物，甚至替莫唑胺也未取得显着疗效[2]。

一个6岁的美国女孩与DIPG战斗的悲惨故事[3]在美国引起了极大的反响，而这个让父母心碎的故事也在中国每天上演。

在 2021 年 6 月 11 日的 SNO 会议上，来自澳大利亚新南威尔士大学儿童癌症研究所的一名医生（导师）发表了一份报告“-a for”，即：一种潜在的治疗 DIPG 的药物[4] 。

报告不仅提到了作用机制，还提到了原代DIPG细胞的活性试验和PDX动物模型实验，显示了近十种典型DIPG癌细胞的靶向性；它还报道了几个DIPG儿童取得了成果。临床反应，一名患者的肿瘤细胞密度显着降低，生活质量评分（KPS 评分）从 50 提高到 90（见下图，A 是基线 MRI）。对于复发的DIPG，像单药治疗这样的疗效极为罕见。要达到这样的疗效，需要超高剂量，即早晚/m2，相当于一个成年人每天服用2.3-3.1克，而患者的副作用在这个剂量下是可以耐受的，没有出现严重的药物相关副作用，或剂量限制性毒性，澳大利亚医院进一步增加了对患有癌症的儿童的剂量。现在入组的 7 名患者中，高剂量组 4 名和低剂量组 1 名均达到疾病控制 (SD)。

该院教授在ASCO会议上报告称，作为免疫调节剂，在早晚达到最高剂量，至今未出现严重的药物相关副作用，也未达到最大耐受剂量。值得注意的是，一名复发性胶质母细胞瘤患者于 2017 年 3 月入组，未经标准治疗。单药治疗后，肿瘤逐渐缩小，治疗第19个月。达到完全缓解。迄今为止，服药时间已超过50个月，仍处于完全缓解期。肿瘤由3.91cm X 3.74cm大小，无需手术，单药达到完全缓解的过程是一个奇迹[5]。

另一份ASCO会议摘要[6]来自天津市肿瘤医院院长王平教授。研究人员还包括来自医院的专家，包括石野辉、王鹏和白桂英。在中国一项胶质瘤I期临床试验中，11例患者单药治疗后发现肿瘤增大或影像学发现新病灶，其中9例临床症状稳定或改善。某患者病情进展组后，他自己对颅内新病灶进行穿刺和病理分析，发现新病灶内没有癌细胞，但有淋巴细胞浸润，巨噬细胞转化为M1型。控制肿瘤是有帮助的。该证据表明，该患者的疾病并未恶化，而是在免疫治疗中出现假性进展 (-)。由于发现疾病假性进展现象较晚，临床症状稳定或改善但影像学进展的患者均按RANO疗效评价标准判定为PD（疾病进展）并退出组，所以没有进一步的相关性。数据。因此，医院将评价标准改为免疫治疗标准，临床症状稳定的患者不入组。

这一现象的发现也给了研究人员很大的信心。目前，美国和中国的复发性胶质母细胞瘤临床试验均采用免疫治疗的评价标准来评价疗效。已在美国和欧盟获得rGBM孤儿药认定，近期将申请DIPG儿童孤儿药认定。

作为一种免疫调节药物，临床试验不仅限于胶质瘤。目前，全球已开展8项临床试验。除了在中国和澳大利亚开展的儿童肿瘤为临床I期外，其余6项主要基于观察效果。Ib/IIa 期和 II 期临床试验，包括：1

美国MD牵头联合PD-1治疗复发性GBM的临床试验；

2

天津医科大学总医院与首都医科大学附属北京天坛医院联合牵头，北京协和医院等医院参与的治疗复发性GBM临床试验；

3

中国人民解放军总医院开展的视神经脊髓炎Ib/IIa临床试验；

4

澳大利亚肺纤维化二期临床试验；

5

天津市肿瘤医院联合放疗治疗癌脑转移瘤的临床试验；

6

澳大利亚联合放疗治疗癌症脑转移瘤的临床试验。

其中，澳大利亚肺纤维化II期临床试验已接近尾声，已取得部分试验结果；相应的中国二期临床试验也即将申报。虽然由王平教授主持的联合放疗治疗癌性脑转移瘤的临床试验已于今年2月启动，但由于患者人数众多，临床需求十分迫切。在医院的大力推动下，已有三分之二的患者在单一中心入组。预计今年8月完成全部入组，稍后申报启动III期临床试验。在神经胶质瘤的 I 期临床试验中，受益的患者外周血淋巴细胞指数往往增加。放疗常导致患者淋巴细胞减少，从而导致机体免疫力下降。因此，联合放疗治疗癌脑转移瘤的临床试验值得关注患者免疫状态的变化。如果能达到颅内放疗的保护作用，或许可以将放疗的保护范围扩大到身体的其他部位。

为什么会有这么多不同用途的临床试验？事实上，免疫调节药物往往具有多种潜在用途，由于其多靶点协同特性，其适应症非常广泛，其中最具代表性的就是来那度胺。来那度胺是天然产物谷氨酸的衍生物，广泛用于多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、骨纤维化和发育不良综合征，更多适应症正在临床试验中。来那度胺是第一个以孤儿药状态上市的药物。上市后市场占有率高，价格高。加上多项适应症的扩大，2020年其全球销售额将攀升至121亿美元，位居全球销售额前5名。姓名。它也是一种天然产物衍生物，在欧洲和美国也获得了孤儿药称号。虽然是针对标准的来那度胺，但并不直接与来那度胺竞争，因为它最大的特点是进入大脑。临床试验主要针对颅内肿瘤等颅内疾病，包括颅内放疗保护。值得注意的是，作用靶点不仅是免疫调节作用，还有对非免疫功能的药理作用。公司研发团队也在与试验所在国相关转化研究实验室开展合作研究，以达到指导临床试验的目的。. 它不直接与来那度胺竞争，因为它最大的特点是进入大脑。临床试验主要针对颅内肿瘤等颅内疾病，包括颅内放疗保护。值得注意的是，作用靶点不仅是免疫调节作用，还有对非免疫功能的药理作用。公司研发团队也在与试验所在国相关转化研究实验室开展合作研究，以达到指导临床试验的目的。. 它不直接与来那度胺竞争，因为它最大的特点是进入大脑。临床试验主要针对颅内肿瘤等颅内疾病，包括颅内放疗保护。值得注意的是，作用靶点不仅是免疫调节作用，还有对非免疫功能的药理作用。公司研发团队也在与试验所在国相关转化研究实验室开展合作研究，以达到指导临床试验的目的。. 值得注意的是，作用靶点不仅是免疫调节作用，还有对非免疫功能的药理作用。公司研发团队也在与试验所在国相关转化研究实验室开展合作研究，以达到指导临床试验的目的。. 值得注意的是，作用靶点不仅是免疫调节作用，还有对非免疫功能的药理作用。公司研发团队也在与试验所在国相关转化研究实验室开展合作研究，以达到指导临床试验的目的。.

另据报道，在澳大利亚的DIPG临床试验中，受益患者使用的剂量非常高，这是由于工艺处方的改进所致。中国的DIPG临床试验也将宣布早晚使用高剂量每平方米。由于多项临床试验同时开展，特别是肺纤维化联合放疗治疗癌脑转移的临床试验，入组率较快，临床试验药物需求急剧上升。尚德正在尽最大努力确保全球临床试验药物。在供应的同时，配方工艺的改进也实现了规模化生产。

我们期待这种新型免疫调节剂继续创造新的奇迹，给最绝望的脑瘤患者带来新的希望。此外，尚德建立了跨越血脑屏障的药物筛选平台和癌症干细胞药物开发平台，将持续输出具有新结构的小分子临床前候选药物。预计今年将至少申报一种新的小分子药物临床药物。实验，明年申报2个项目。尚德大药房坚持原创，敢于挑战最棘手的疾病，包括脑肿瘤、胰腺癌和器官纤维化等，体现了其临床价值取向和社会责任取向，是中国企业的先行者。

参考：

(1） " " (2） 《儿童脑桥脑桥弥漫性胶质瘤的研究进展》(3） "美国一名6岁女孩意外死亡，其父母意外死亡)发现了她留下的数百张照片。“脱衣舞......”（4）“-a for”（5）“1 剂量- in with and .”（6）“AI 剂量） - to , and of in with 。”

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