贝伐珠单抗+化疗用于局限性肝转移患者的二次随机对照研究

在2019年ESMO大会上，复旦大学附属中山医院徐建民教授公布了研究结果，这是首个探讨贝伐单抗+化疗能否提高RAS突变结直肠患者肝切除率的随机对照研究肝转移。该研究今天在线发表在 JCO 杂志上。

研究背景

以往的研究表明，以奥沙利铂或伊立替康为基础的化疗+靶向治疗已被证明可以缩小肝转移灶，并有利于结直肠癌肝转移患者的二次切除。贝伐单抗是一种针对血管内皮生长因子的重组人源化单克隆抗体。研究表明，贝伐单抗+大剂量氟尿嘧啶+伊立替康用于转移性结直肠癌的一线治疗。可显着提高患者生存率。

多项非随机II期临床研究表明，贝伐单抗+双药或三药化疗在不可切除的结直肠癌肝转移患者中显示出更高的缓解率和切除率。然而，这些研究样本量小，缺乏随机对照。因此，贝伐单抗联合化疗对伴有局部肝转移的 RAS 突变结直肠癌患者的疗效仍不清楚。

徐建民教授团队开展了一项单中心随机试验，探讨贝伐单抗+改良剂量方案（氟尿嘧啶+亚叶酸+伊立替康）能否改善RAS突变转移性疾病患者最初不可切除的局部肝转移灶。直肠癌患者的肝切除率。

研究方法

在 2013 年 10 月至 2017 年 12 月期间，该研究包括具有 RAS 突变的不可切除的局部肝转移患者，并被随机分配接受加贝伐单抗（A 组）或治疗（B 组）。主要终点是肝转移患者的重复 R0 切除率。次要终点包括安全性等。

研究成果

2013 年 10 月至 2017 年 12 月期间，研究人员筛查了 445 名患者，最终入组 241 名患者，其中 A 组和 B 组分别有 121 名和 120 名患者。在可评估的 230 名患者中，A 组有 115 名，B 组有 115 名（图 1），两组的基线特征平衡且具有可比性。

2019年6月数据截止时，中位随访时间为37个月，中位无进展生存期（PFS）、中位总生存期（OS）和3年OS率为7.2个月，分别为 22.5 个月和 23.5%。根据MDT评估，A组28例患者和B组8例患者符合肝切除条件。A组1例，B组1例拒绝手术切除。最终，两组分别有27例和7例患者接受了R0切除。A组实际切除率明显高于B组，22.3% vs 5.8%（P<0.001），客观反应两组的ORR率（ORR）分别为54.5% vs. 36.7%（P

与B组相比，A组3年OS率显着提高（25.5% vs 20.5%），中位OS​​为25.7个月和 25.7 个月。20.5 个月（HR=0.71, P=0.031）。中位 PFS 也显着延长，分别为 9.5 个月和 5.6 个月 (HR=0.49, P<0.001） (图.2）.

肝切除前，贝伐单抗的中位治疗周期为 4 个周期。A组27例R0切除患者中，12例（44.4%）、10例（37.0%）和5例（18.5%）行肝切除楔形切除术、肺段切除术和右半肝切除术，17 名患者在随机分组前没有肿瘤来源。治疗后17例患者肝转移灶评价为可切除，其中原发灶和肝转移灶均切除10例，分期切除7例。B组所有患者均接受了肺段切除术，其中4例患者在随机分组前接受了原发肿瘤切除术，2例患者同时接受了原发肿瘤和肝转移切除术，1例患者接受了分期肝切除术。

在接受 R0 切除的 27 例患者（A 组）中，中位随访 26 个月，中位无病生存期（DFS）为 7.8 个月，中位 OS 为 37.@ >8 个月。

安全

总体而言，A 组和 B 组的 3-4 级不良事件分别为 39.7% 和 26.7%（P=0.032）。常见不良事件为白细胞减少/中性粒细胞减少。A组患者蛋白尿发生率（9.9% vs.3.3%）（P=0.04）和高血压显着更高（8.3% v 2.5%）（P=0.048）（表2））。

讨论与结论

局部肝转移灶的根治性切除可使结直肠癌肝转移患者的5年OS率提高至55%以上，而肝转移患者中只有不到20%的肝转移灶具有初始可切除的肝转移灶。这是首个探讨贝伐单抗联合化疗能否提高RAS突变结直肠肝转移患者切除率的随机对照研究。

该研究证实，在最初不可切除的 RAS 突变结直肠癌肝转移患者中，与单独化疗相比，贝伐单抗+改善了肝转移切除率、ORR、PFS 和 OS。

对于这组患者，在以肿瘤减瘤为治疗目标时，联合贝伐单抗可提高肝转移灶根治性切除率，围手术期并发症少，提高长期生存率。

参考文献：Tang W, Ren L, Ye Q, et al. Plus as -Line -: The [of, 2020 Aug 4].J Clin. 2020；。doi:10.1200/JCO.20.