结直肠癌常用的化疗药物及精准治疗方案（一）

特别提醒：大肠癌患者在使用精准治疗方案前，需要进行基因检测以确定具体治疗方案。

1、大肠癌化疗药物

大肠癌常用的化疗药物主要有以下三种：

根据目前的临床治疗实践，NCCN、NICE和ESOM三大指南推荐在多药联合化疗方案的基础上进行靶向药物联合方案，包括氟尿嘧啶类（5-FU、亚叶酸或卡培他滨）的多种联合化疗方案。和使用奥沙利铂或伊立替康的方案，有或没有单克隆抗体。

2、大肠癌靶向药物

目前大肠癌的靶向治疗主要分为抗血管生成药物/抗EGFR/BRAF/HER2治疗。

2.1 抗肿瘤血管生成靶向药物

抗血管生成治疗是大肠癌治疗的一大类，目前获批的药物主要有阿柏西普、贝伐单抗（）、瑞戈非尼（）等。

贝伐单抗主要用于1、2线治疗，阿柏西普和雷莫芦单抗主要用于二线治疗，瑞戈非尼主要用于三线或以上治疗。

2.1.1 贝伐单抗()

贝伐单抗()，又称阿瓦斯汀，是重组人源化单克隆抗体之一，也是美国第一个获批上市的靶向血管内皮生长因子(VEGF)的人源化单克隆抗体。，FDA 批准的第一个贝伐单抗适应症是联合化疗用于转移性结直肠癌的一线治疗。贝伐单抗可与 VEGF 特异性结合以抑制肿瘤血管生成。贝伐单抗可以抑制人血管内皮生长因子的活性，从而抑制肿瘤的增殖。对 VEGF 肿瘤患者更有效。在试验中，与常规化疗相比，贝伐单抗联合化疗将无进展生存期延长至 9.2 个月。

2.1.2 阿柏西普()

阿柏西普于2012年获得美国FDA批准用于治疗晚期结直肠癌。它是一种嵌合蛋白药物，通过抑制人血管内皮生长因子来限制肿瘤的营养供应，从而抑制肿瘤的增殖。阿柏西普与体内循环的结合，分别抑制血管内皮生长因子同种型 VEGF-A 和 VEGF-B 以及胎盘生长因子 (PGF) 的活性，分别抑制肿瘤和脉络膜囊中新血管的生长。

2.1.3 瑞戈非尼()

已获 FDA 批准，用于治疗先前接受过化疗或抗 VEGF 或抗 EGFR 药物（RAS 野生型）治疗的转移性结直肠癌。 是一种口服多激酶抑制剂，可通过多种激酶抑制肿瘤形成、血管生成和肿瘤微环境形成，供细胞内和细胞外使用。瑞戈非尼抑制的激酶包括：血管生成相关血管内皮生长因子受体 1/2/3（-3)、血管生成素受体 2（TIE2)，与肿瘤微生物组相关）。环境相关血小板衍生生长因子受体β（-β）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、KIT、RET、BRAF三种与肿瘤细胞增殖相关的原癌激酶。与其他单克隆抗体相比，小分子靶向药物瑞戈非尼可进入细胞并抑制相关激酶。与索拉非尼、舒尼替尼等多靶点抑制剂相比，瑞戈非尼的靶点更为全面。戈非尼抑制肿瘤周围的血管生成，从而抑制肿瘤的营养供应，从而缩小肿瘤并控制肿瘤进展。但是，手术前后 28 天内应避免使用瑞戈非尼。

2.2 EGFR突变靶向药物

目前，EGFR突变在大肠癌中相当普遍，其发生率约为50%-80%。获批临床应用的药物主要有EGFR单克隆抗体、西妥昔单抗（）和帕尼单抗。目前这两种药物主要用于K-RAS野生型患者，这些患者的比例约为40%。

然而，最近越来越多的研究倾向于测试全 RAS 突变，即 K-RAS 和 N-RAS。只要有RAS突变，无论是K-RAS还是N-RAS，无论是外显子2还是外显子3还是外显子4，一旦检测到，西妥昔单抗或帕尼单抗都不能抗。

此外，疾病的位置也影响药物的选择，左侧结肠癌（包括直肠）患者从西妥昔单抗或帕尼单抗中获益更多。对于RAS野生型患者，如果肿瘤位于右侧结肠，在靶向药物的选择上，只能选择贝伐单抗等抗血管生成药物。

2.2.2 西妥昔单抗()

西妥昔单抗（）可以特异性结合正常细胞和各种癌细胞表面表达的EGFR，并竞争性阻断EGF与其他配体的结合，如转化生长因子α（TGF-α），西妥昔单抗是一种IgG1单克隆抗体抗EGF受体。两者特异性结合后，通过抑制酪氨酸激酶（TK）与EGF受体结合，阻断细胞内信号转导通路。，从而抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞凋亡，抑制基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。但是，在使用西妥昔单抗之前，需要对复发性和转移性大肠癌患者进行K-ras基因检测，以确认K-ras基因的状态。

2.2.3 帕尼单抗()

帕尼单抗是一种结直肠癌药物，是第一个靶向表皮生长因子受体（EGFR）的完全人源化单克隆抗体。早在 2005 年 7 月，帕尼单抗就获得了 FDA 的快速通道批准，用于治疗化疗失败后的转移性结直肠癌。帕尼单抗联合化疗显着改善了9.6个月的PFS，并且耐受性良好。帕尼单抗尚未在中国上市。2014年，FDA重新批准（帕尼单抗）联合（一种基于奥沙利铂的化疗方案）用于野生型KRAS（外显子2)转移性结直肠癌）患者的一线治疗。

2.3 BRAF 突变目标

对于 BRAF 突变的结直肠癌患者，检测到 BRAF 意味着预后不良。两种主要的大肠癌靶向治疗，无论是抗血管生成还是EGFR抑制，即使是之前的BRAF抑制剂联合MEK抑制剂，对大肠癌的有效率也只有12%。现有的证据似乎只有强化疗如（5-氟尿嘧啶+奥沙利铂+亚叶酸+伊立替康）可以与之抗衡。

2.4 种 HER2 靶向药物

另一个在大肠癌中具有潜在治疗靶点的基因是HER2，其在大肠癌中的总突变率约为3%，临床上往往不与RAS、BRAF等基因共存。对于HER2扩增或过表达的患者，在二线或以上使用曲妥珠单抗（赫赛汀）+拉帕替尼等HER2靶向组合可带来30%的反应。

2.5 免疫疗法 PD-1/PD-L1 抑制剂

其中一种 PD-1 抑制剂 () 用于 dMMR 缺失或微卫星不稳定性高 (MSI-H) 或具有类似突变的实体瘤的晚期结直肠癌。

PD-1 抑制剂 ( ) 的疗效也已在含有 dMMR 缺失的结直肠癌中得到认可，并已获得 FDA 批准。

虽然临床中存在dMMR或MSI-H突变的患者比例仅为5%，但考虑到结直肠癌患者总数以及该人群使用PD-1抑制剂的有效率高达40-60% ，所以这使得晚期结直肠癌成为靶向治疗的另一个有效选择。.

结肠癌和直肠癌的药物组合