仑伐替尼：肝癌一线靶向药的作用及治疗方法

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一

肝癌是中国第四大癌症，缺乏临床药物

肝癌是中国第四大常见肿瘤，每年约有 46 万新发肝癌患者。也是中国死亡率第二高的肿瘤，死亡率为26/10万，仅次于肺癌。

HBV感染是我国肝癌的主要原因，约占肝癌患者的80%。其次是HCV感染和酒精性肝炎。

肝癌缺乏有效药物，五年生存率仅为10%。肝癌的一线靶向药物包括索拉非尼和乐伐替尼，两者均已在中国上市。二线靶向药物包括瑞戈非尼、卡博替尼和PD-1，其中卡博替尼尚未在中国上市。

肝癌治疗

二

2027年全球市场规模将达40亿美元

索拉非尼是第一个上市的肝癌靶向药物，近10年来一直处于领先地位。直到2015年，第二个一线治疗乐伐替尼才推出。由于乐伐替尼优于索拉非尼，逐渐占领了索拉非尼的市场份额。二线药物瑞戈非尼和卡博替尼的效果也不是很突出，预计肝癌的销量很难挑战一线药物（两种药物都是多适应症，销量是所有药物的总和）指征）。

肝癌治疗药物

主要肝癌靶向药物的全球销售额

2018年，四大靶向药物的全球销售额约为25亿美元。随着后续免疫药物的推出，市场规模将进一步扩大。预计到2027年，肝癌药物市场规模将达到40亿美元。

三

一线治疗，乐伐替尼疗效突出，期待免疫联合疗法获批

肝癌的发病机制复杂，主要驱动基因尚未发现，多个单靶点药物在肝癌治疗中失败。多靶点小分子靶向药物已被证明具有一定的作用，但不是很突出。只有联合用药被证明有更好的效果。

小分子靶向药物是目前常规药物，索拉非尼是第一个上市的肝癌靶向药物。它的缺点是ORR低，在试验中只有2%。与索拉非尼相比，乐伐替尼的ORR和PFS显着提高，是目前治疗肝癌最好的小分子靶向药物。

在单药免疫试验失败的情况下，与索拉非尼的头对头试验结果显示，前者的ORR虽然明显高于后者，但PFS和OS无统计学差异。

免疫联合用药前景广阔。目前测试的最佳组合药物是派姆单抗 + 乐伐替尼。在-524（1b期）试验中，其ORR达到50%，PFS提升至9.7月，进一步的测试数据尚未公布。

+ 也显示出优于索拉非尼的显着疗效优势。其中，两者的mPFS分别为6.8个月vs4.3个月，前者的OS还没有到尽头。

晚期肝癌一线治疗靶向药物临床试验数据

数据来源：，CSCO，ASCO

四

二线治疗，双重免疫治疗有效

已经作为二线治疗上市的、和的临床数据相对于对照组优势有限，并没有特别抢眼的结果。

PD-1单药获批用于肝癌二线治疗：基于二期单臂临床试验结果，和均获批用于肝癌二线治疗，但三线帕博利珠单抗治疗的临床结果与对照组未达到预设的统计学差异。恒瑞的卡瑞珠单抗在二期单臂试验中显示出良好的效果，其ORR和mOS得到了极大的提高，并获得了中国的批准。

双免疫治疗效果突出，+单臂试验结果优异。其ORR和mOS分别达到31%和22.8个月，是目前二线临床试验结果最好的。

晚期肝癌二线治疗靶向药物临床试验数据

五

国产在研药物：免疫联合疗法有望两年内上市

作为肝癌患者最多的国家，中国每年约有46万新发肝癌患者，肝癌市场非常可观。

国内多家企业已布局肝癌药物。其中，仿制药领域的公司包括正大天晴、科伦药业、石药集团、齐鲁药业等。索拉非尼的专利将于2020年1月到期，乐伐替尼的专利将于2021年到期，国内企业将迎来抢占市场的机遇。

创新药领域的企业也有十余家。其中，进展最快的是泽景药业（科创板）的多纳非尼片，上市申请已获受理。

多纳非尼的表现非常抢眼。泽景药业将在ASCO年会上口头报告多纳非尼与索拉非尼在肝癌一线治疗中的II/III期试验结果。该研究共招募了 668 名患者，其中 659 名（328 名 vs 331 名）被纳入 FAS 组。结果显示，多纳非尼组和索拉非尼组的中位OS分别为12.1个月和10.3个月（风险比HR0.831，95% CI 0.699–0.988，p = 0.0363)。

与索拉非尼相比，多纳非尼可显着延长晚期肝癌患者的总生存期，且具有更好的安全性和耐受性。有望成为肝癌的一线首选治疗药物。

专注免疫治疗联合用药的恒瑞药业、信达生物、阿斯利康、百济神州均拥有临床III期项目。预计第一批产品将在近两年推出，中国肝癌患者的总体生存率有望得到提高。

中国正在开发的肝癌仿制药