肺腺癌患者疗效良好，获得性耐药的元凶是什么？

时间：2022.04.11作者： 浏览次数：401

尽管近 65% 的 EGFR 突变非小细胞肺癌患者可以从 EGFR 抑制剂治疗中获益，但缓解的程度和持续时间仍存在一些差异。

部分患者疗效好且持久，可达到5年以上的稳定生存期；一些患者从一开始就对药物治疗没有反应，并且是原发性耐药的；部分患者疗效较好，但一段时间后不再有反应，出现获得性耐药。

让我们考虑一名 73 岁的肺腺癌患者。

已受益超过 57 个月，由于该基因异常，疾病进展迅速

73岁女性患者，无吸烟史，经支气管镜检查确诊。她接受了左上肺叶切除术和淋巴结清扫术，活检证实为IIb期低分化腺癌。

经检测，患者存在EGFR突变，因此术后接受了厄洛替尼辅助治疗（/d）。厄洛替尼辅助治疗24.7个月后，患者未复发，停药观察。

20.5个月后随访，影像学检查示患者双肺出现新结节，右侧气管旁淋巴结肿大、硬化。右上肺叶活检证实病灶为原肺腺癌复发。

随后，患者完成基因检测，发现仍有EGFR突变，无耐药突变，继续使用厄洛替尼治疗（/d）。本次临床缓解持续12.5个月，复查CT示主要病灶右上叶肿块增大，病情复发。

综合活检和基因检测结果证实，患者存在MET扩增和MET外显子14跳跃突变，仍无EGFR耐药突变，突变仍为阳性。也就是说，这一次导致患者耐药和疾病进展的“罪魁祸首”是MET的异常。

对于这种获得性耐药性，医生为该患者选择了奥希替尼联合沃利替尼的临床试验。治疗 4 个月后，患者因无法耐受的副作用停用，并继续使用奥希替尼单药治疗（80 mg，qd）。

奥希替尼治疗2.4个月后，患者病情进展，改用克唑替尼方案（250 mg，bid），持续1.9个月，病情再次进展。

这一次，医生将方案改为奥希替尼（80 mg，qd）和克唑替尼（250 mg，bid）的联合方案。患者耐受性良好，没有严重的副作用。随访2.3个月、4.6个月、7.7个月影像学结果显示，患者病情控制相对稳定。

图A为患者主要疾病进展时间线，图B为患者既往检查结果，图C为患者使用奥希替尼+克唑替尼方案2.3个月后的随访，< @4.6个月和7.7个月的影像学检查影像，疾病控制效果更好。图片来源参考[1]。

我们都知道克唑替尼是非常经典的ROS1/ALK抑制剂。在治疗ROS1或ALK阳性患者中，疗效极佳，缓解率高，持续时间长。但实际上，克唑替尼是一种多靶点抑制剂，其作用涵盖ALK/ROS1/c-MET/多个靶点，在MET异常患者的治疗中，特别是与奥希替尼联合治疗仍有一定潜力。

MET异常真的与EGFR抑制剂耐药有关吗？

MET异常真的与EGFR抑制剂耐药有关吗？尽管在许多案例和统计分析中都观察到了这一点，但真正明确的作用机制是令人信服的关键。

肺癌奥希替尼耐药后治疗_肺癌9291耐药后怎么办_索拉非尼耐药后

为了证明，研究人员进行了一些基于细胞的研究。

奥希替尼通过抑制 EGFR 及其下游效应子 AKT 和 ERK 的磷酸化起作用，但在具有 MET 外显子 14 跳跃突变的细胞中，下游效应子的磷酸化不受奥希替尼的影响。

测试结果表明，MET外显子14跳跃突变的细胞对奥希替尼的敏感性降低约20倍，当反馈到治疗中时，疗效自然显着降低，甚至导致耐药。

图片来源参考[1]。

这种异常使患者对原来有很好的效果，受益超过57个月（24.7个月+20.5个月+12.5个月）厄洛替尼方案对厄洛替尼方案产生耐药，最终不得不不断更换方案，而反复进展的基因是EGFR抑制剂的重要耐药基因，也是非小细胞肺癌的重要原发性致病基因之一。我们在这篇文章中主要讨论的基因，MET。

在第二个案例中，另一位IV期肺腺癌患者，在对奥希替尼耐药后，通过联合方案的治疗也获得了非常满意的效果。

奥希替尼耐药，采用联合方案，病灶减少46.5%

患者为 51 岁男性，被诊断为 IV 期肺腺癌。接受奥希替尼治疗后，基因检测结果显示EGFR外显子19缺失突变、突变，伴有MET扩增。

由于患者突变和MET扩增并存，医生考虑为患者选择联合用药方案并参与临床试验。使用克唑替尼（250 mg，bid）和奥希替尼（80 mg，qd）方案，患者在42天复查时达到部分缓解，肺部病灶缩小46.5%，咳嗽、咳痰等症状明显好转。

左图为治疗前影像，右图为治疗42天后复查影像。图片来源参考[2]。

在该IV期肺腺癌患者的治疗中，克唑替尼联合奥希替尼取得了优异的疗效。截至研究发表时，患者仍在接受治疗。

携带MET扩增真的会影响奥希替尼的疗效吗？

看到克唑替尼和奥希替尼联用的疗效，有人自然会质疑，这种疗效优势是来自克唑替尼的帮助，还是奥希替尼本身“努力”的结果？

研究人员详细分析了 MET 扩增对奥希替尼治疗的影响。结果显示，与没有 MET 异常的患者相比，MET 扩增患者的中位无进展生存期（3.5 个月 vs 9.9 个月）更短，中位总生存期也更短（1 5.6 个月 vs 30.7 个月）。

索拉非尼耐药后_肺癌9291耐药后怎么办_肺癌奥希替尼耐药后治疗

图片来源参考[2]。

简而言之，MET 扩增患者的存活率降低了近一半。

本例患者对MET异常的治疗耐受性很好，完成了充分的治疗，最终取得了理想的疗效。显然，靶向治疗对于 MET 异常的 EGFR 抑制剂耐药患者具有重要意义。

小慧有话要说

以上两例患者在EGFR抑制剂治疗过程中经历了从敏感到耐药的转变，最终尝试了EGFR抑制剂+MET抑制剂的联合方案。综合来看，这两位患者的治疗有3个非常关键的点：

①每当病情发生变化时，及时通过基因检测，准确掌握当前疾病特点，从而准确选择治疗方案；

②选择合适的治疗方案，根据患者病情变化及时调整方案，更有针对性地抗癌；

③ 积极参与临床试验也是患者最终受益的来源之一。当现有和获批的药物都无法满足患者的需求时，临床试验将成为扭转困境的最有力助力。

说了这么多，相信肺癌患者，尤其是对EGFR抑制剂产生耐药性的患者，对MET异常充满了好奇。那么小慧给大家简单的解释一下，什么是MET？MET异常的常见类型有哪些？MET异常应该如何治疗？最重要的一点——现在有哪些临床试验项目？

什么是遇见？

MET是一个基因的缩写，中文名称是酪氨酸激酶受体，这个基因合成的蛋白质的名称是c-MET。常见的 MET 异常类型包括 MET 过表达、MET 扩增和 MET 外显子 14 跳跃突变。

在非小细胞肺癌患者中，MET作为原发性致癌突变的比例不高，约为2%～4%；然而，超过 20% 的 EGFR 突变非小细胞肺癌患者被诊断为继发性 MET 异常。耐药性的出现，两者结合，MET异常的非小细胞肺癌患者数量非常多。

MET异常患者过去的反应是什么？

总体而言，此类患者对各种治疗选择并不高度敏感。根据 WCLC 发表的一份报告，克唑替尼治疗的 MET 外显子 14（MET ex14）跳跃突变）患者的总体反应率为 21%，其中一半仅在 2 个多月后坚持了 2.@治疗方面，能真正受益的人寥寥无几；接受铂类化疗和免疫治疗的患者缓解率较低，分别仅为 9% 和 7%，半数患者持续治疗仅<2.8 个月和2.4 个月。

MET抑制剂的出现有效地扭转了这种治疗困境。

从2020年到2021年初，两种MET抑制剂和已获准上市。这两种药物的反应率远高于其他现有药物。特布替尼治疗总有效率达到42.4%，卡马替尼治疗总有效率达到67.9%，两种药物的疾病控制率均超过90%，持续时间缓解期分别达到 12.39 个月和 9.72~11.14 个月。

我国首个MET抑制剂，今年6月获批，治疗MET外显子14跳跃突变患者，总体缓解率49.2%，疾病控制率93.4% , 中位反应持续时间 9.6 个月。

索拉非尼耐药后_肺癌奥希替尼耐药后治疗_肺癌9291耐药后怎么办