吉非0039体力状况评分(0,1或2个)

【药品名称】易瑞沙（吉非替尼）

【处方与否】处方药

【是医保吗？】没有

【运动员慎用】否

【主要成分】

吉非替尼

【特性】

本药为棕色圆形薄膜衣片；“250”印在一侧。

【药理作用】

吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常在上皮来源的实体瘤中表达。

吉非替尼广泛抑制裸鼠异种移植的人肿瘤细胞的生长和血管生成。在体外，它增加人肿瘤细胞衍生系的细胞凋亡并抑制血管生成因子的侵袭和分泌。动物实验或体外研究证实，吉非替尼可提高化疗、放疗和激素治疗的抗肿瘤活性。

临床研究 两项大型 II 期临床研究评估了该产品作为单药治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌 () 的疗效和安全性。患者的 WHO 体能状态评分为 0-2，并且必须在先前的化疗中失败：（研究 0016)，接受过 1 或 2 种先前的化疗方案，并且至少有一种包括基于铂的治疗（中位年龄）。 59.6岁[28-85岁]；n=209)。

（研究 0039)，既往接受过 2 种或更多种化疗方案，包括同步或顺序铂类和多西他赛（中位年龄 61 岁 [30-84 岁]）；n=216)。

两项设计相似的双盲、平行组、多中心研究评估了吉非替尼的两种口服剂量：250 mg/天和 500 mg/天。患者被随机分配到这两个剂量组。研究的主要终点是肿瘤客观缓解率，次要终点是疾病相关症状的改善；该研究的主要终点是肿瘤客观缓解率和疾病相关症状的改善率（每周通过LCS测量）。

功效结果和功效结果总结在下表中。无论 WHO 体能状态评分（0,1 或 2) 以及先前接受的化疗次数如何，两项研究的客观肿瘤缓解率和疾病相关症状改善率都相似。大多数患有客观肿瘤的患者反应发生在治疗的第一个月，少数患者的客观反应可能会在治疗的第四个月出现。

a 在 250 mg 和 500 mg 的试验中，日本患者的客观缓解率高于非日本患者（250 mg 为 27.5%：9.6%，500 mg 为 27.5%:11.1%），未经调整的优势比（两组合并）为3.27，p=0.002。在多变量分析时，在调整性别、组织学和身体状况后，这种差异不再具有统计学意义（调整后的优势比为 2.13，p=0.068)。

b 基于症状改善的可评估人群（250 mg，n=67；500 mg，n=73)。在数据截止时继续。FACT-L 肺癌患者生活质量量表。C 未计算。PFS 进展-自由生存。

安全性：该产品在两项研究中的安全性相似，不良事件的发生率和严重程度与剂量相关（参见“不良反应”）。

结论：临床研究数据证明，局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者使用本品可达到持续客观缓解。

在中国进行的临床研究 在中国的 5 个临床研究地点进行临床研究，以评估吉非替尼片 250 mg/天对既往接受过化疗的非小细胞肺癌患者的客观缓解率。

共有 159 名受试者至少服用一次 250 mg 吉非替尼片剂。受试者的人口统计学和疾病特征如下：男性91人（57.2)，女性68人（42.8)；平均（标准差）年龄为56.5年（11.3)，中位数为57年，范围（小值，大值）在31.0-84.@ >0岁年龄组：18-60岁组91人（57.2%），60-70岁组46人（28.9%） 70 岁以上 22 人 (13.8%)。吸烟状况：90 人不吸烟 (56. 6%)，37 人曾吸烟 (23.@ >3%)，3 人是偶尔吸烟者 (1.9%)，29 人是经常吸烟者 (18. 2%)。组织学类型：

入组时的非小细胞肺癌状态：26 名局部晚期 MO（16.4%）和 133 名转移性 M1 患者（83.6%）。WHO身体状况：0分23人（14.@>5%），1分101人（63.5%），2分34人（2 1.4%）。), 1 人得 3 分 (0.6%)。其中，入组前接受过1种化疗方案的75例（47.2%），分别接受过2种和3种以上（含3种）化疗方案的受试者：50例（31. 4%) 和 34 (21.4%)。对 159 名受试者（意向治疗人群）进行了疗效分析。

疗效总结如下：客观缓解率为27.0%，95%置信区间为20.3-34.@>7%，中位PFS为97天，95%置信区间为 67-120 天，中位生存时间为 11.1 个月（截至 2004 年 11 月 22 日的生存数据）。不同治疗亚组的客观缓解率存在一定差异（根据入组时的基线特征分组。受试者的客观缓解率如下，在其他国际临床研究中也发现了类似的差异。虽然在某些亚组中没有足够的受试者，但吉非替尼在这些受试者中的效果符合预期。

安全性：吉非替尼一般耐受性良好。大多数不良事件是轻微的，不需要治疗。超过 10% 的受试者报告的不良事件是皮疹 (44.@>0%)、瘙痒 (15.7%) 和腹泻 (11.3%)。发生的不良事件的严重程度和频率与其他临床研究中观察到的一致。

毒理学研究：来自非临床（体外）研究的数据表明，吉非替尼具有抑制心脏动作电位复极化过程（例如，QT 间期）的潜力。然而，从临床研究和上市后监测中获得的安全性数据并未表明吉非替尼对心脏有任何不良影响。尚未进行吉非替尼的致癌性、致畸性和生殖毒性研究。吉非替尼在突变试验（细菌和体外哺乳动物细胞）和裂解试验（体外哺乳动物细胞和体内大鼠微核试验）中没有显示出基因毒性作用。在交配前 4 周至妊娠 7 天之间给药 20 mg/kg/天（0.7 倍于基于体表面积的临床剂量）的吉非替尼可影响雌性小鼠的排卵，导致黄体质量下降。在器官形成过程中给予母体毒性剂量的吉非替尼导致大鼠成骨不全症的发生率增加和兔的胎儿体重降低。在大鼠中未观察到畸形，仅在兔中观察到产生严重母体毒性的剂量。当给哺乳大鼠口服吉非替尼5 mg/kg时（0.2倍于体表面积的临床剂量），吉非替尼和一些代谢物被广泛排泄到乳汁中。大鼠妊娠和分娩期间吉非替尼剂量为 20 mg/kg/天（0.7 倍于基于体表面积的临床剂量）降低了幼崽的存活率。在器官形成过程中给予母体毒性剂量的吉非替尼导致大鼠成骨不全症的发生率增加和兔的胎儿体重降低。在大鼠中未观察到畸形，仅在兔中观察到产生严重母体毒性的剂量。当给哺乳大鼠口服吉非替尼5 mg/kg时（0.2倍于体表面积的临床剂量），吉非替尼和一些代谢物被广泛排泄到乳汁中。大鼠妊娠和分娩期间吉非替尼剂量为 20 mg/kg/天（0.7 倍于基于体表面积的临床剂量）降低了幼崽的存活率。在器官形成过程中给予母体毒性剂量的吉非替尼导致大鼠成骨不全症的发生率增加和兔的胎儿体重降低。在大鼠中未观察到畸形，仅在兔中观察到产生严重母体毒性的剂量。当给哺乳大鼠口服吉非替尼5 mg/kg时（0.2倍于体表面积的临床剂量），吉非替尼和一些代谢物被广泛排泄到乳汁中。大鼠妊娠和分娩期间吉非替尼剂量为 20 mg/kg/天（0.7 倍于基于体表面积的临床剂量）降低了幼崽的存活率。仅在兔中产生严重母体毒性的剂量。当给哺乳大鼠口服吉非替尼5 mg/kg时（0.2倍于体表面积的临床剂量），吉非替尼和一些代谢物被广泛排泄到乳汁中。大鼠妊娠和分娩期间吉非替尼剂量为 20 mg/kg/天（0.7 倍于基于体表面积的临床剂量）降低了幼崽的存活率。仅在兔中产生严重母体毒性的剂量。当给哺乳大鼠口服吉非替尼5 mg/kg时（0.2倍于体表面积的临床剂量），吉非替尼和一些代谢物被广泛排泄到乳汁中。大鼠妊娠和分娩期间吉非替尼剂量为 20 mg/kg/天（0.7 倍于基于体表面积的临床剂量）降低了幼崽的存活率。

【药代动力学】

静脉给药后，吉非替尼迅速清除并广泛分布，平均消除半衰期为48小时。癌症患者口服给药后，吸收缓慢，平均终末半衰期为 41 小时。吉非替尼每天一次给药累积 2-8 倍，在 7-10 次给药后达到稳定状态。达到稳态后，血浆药物浓度高低比一般维持在2-3倍的范围内，每24小时一次。

1、 吸收

本品口服给药后，吉非替尼的血浆峰浓度出现在给药后3-7小时。癌症患者的平均绝对生物利用度为 59%。食物摄入对吉非替尼吸收的影响不明显。

2、分布

吉非替尼在稳态时的平均分布容积为 1400 L，表明组织分布广泛。血浆蛋白结合率约为 90%。吉非替尼与血清白蛋白和 α1-酸性糖蛋白结合。

3、新陈代谢

体外数据表明，参与吉非替尼氧化代谢的P450同工酶主要是CYP 3A4。吉非替尼在体外研究中显示出对 CYP 2D6 的有限抑制（参见“药物相互作用”）。在吉非替尼的代谢中已经确定了三个生物转化位点：N-丙基吗啉基团的代谢、喹唑啉上甲氧基取代基的去甲基化和卤代苯基的降解。氧化脱氟。

在人血浆中鉴定的主要代谢物是 O-去甲基吉非替尼。它对 EGFR 刺激的细胞生长的抑制比吉非替尼低 14 倍，因此不太可能对吉非替尼的临床活性产生显着影响。

消除吉非替尼 总血浆清除率约为 500 mL/min。主要由粪便排出，不到4%以原型和代谢物的形式由肾脏排出。

特殊人群

人群动态：

在基于人群的数据分析中，未发现预期稳态血浆谷浓度与患者年龄、体重、性别、种族或肌酐清除率之间存在关联。

31 例实体瘤患者的肝功能损害（14 例肝功能正常，13 例肝功能中度损害，4 例肝转移引起的严重肝损害） 吉非替尼的药代动力学在 . 研究表明，每天服用本品 28天后，正常肝功能组和中度肝功能损害组达到稳态的时间、总血浆清除率和稳态值（，）相似。4例因肝转移引起的严重肝功能损害患者的稳态值也与肝功能正常组相似。该产品尚未在因肝硬化或肝炎引起的肝功能损害患者中进行研究。

【适应症】

本品适用于既往接受过化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（）的治疗。既往化疗主要是指铂类和多西他赛。

对化疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的疗效是基于客观缓解率指标确定的，没有对照研究显示在改善疾病相关症状和延长生存期方面有临床益处。现有的本品用于非小细胞肺癌二线治疗的数据仅基于非对照临床研究，尚待精心设计的对照临床试验进一步证实。

对于非小细胞肺癌的一线治疗，两项大型随机对照临床试验结果显示，铂类双药化疗方案联合使用本品治疗后未显示任何获益，因此吉非替尼不适用对于这种治疗。.

【剂量】

该产品的推荐成人剂量为 250 毫克（1 片），每天一次，口服，空腹或随餐服用。

如果吞咽困难，可将片剂分散在半杯饮用水（非碳酸饮料）中，不得使用其他液体。将药片倒入水中，不要压碎，搅拌至完全分散（约 10 分钟），然后立即饮用液体。用半杯水冲洗玻璃杯并饮用。该溶液也可以通过鼻胃管给药。

因以下情况无需调整剂量：年龄、体重、性别、种族、肾功能、肝转移引起的中度至重度肝功能损害。

剂量调整：当患者出现无法耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可通过短期暂停治疗（最长 14 天），然后恢复每天 250 毫克的剂量来解决。

【不良反应】

常见（发生率超过 20%）的药物不良反应是腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮，这些反应通常在服药后的第一个月内出现，并且通常是可逆的。大约 8% 的患者发生严重的药物不良反应（CTC 标准 3 或 4 级）。只有 1% 的患者因不良反应而停止治疗。每个身体系统中发生的不良事件按频率降序排列（更常见：≥10%；常见：≥1% 和[禁忌]]

禁用于已知对活性物质或任何产品赋形剂有严重过敏反应的患者。

【防范措施】

接受本品治疗的患者偶尔会出现间质性肺病，患者通常会出现急性呼吸困难并伴有咳嗽、低热、呼吸不适和动脉氧饱和度下降。在很短的时间内，症状会变得严重，并报告了死亡。X线检查常显示肺部浸润或间质磨玻璃影。在患有这种疾病的患者中，原发性肺纤维化/间质性肺炎/尘肺/放射性肺炎/药物性肺炎患者的死亡率较高。

处方医师应密切监测间质性肺病的迹象，并应停止使用该产品的治疗，如果呼吸道症状恶化，应立即进行调查。当确诊间质性肺病时，应停止使用本品，并对患者进行相应的治疗。

已观察到无症状的肝转氨酶升高。因此，建议定期检查肝功能。肝转氨酶轻度至中度升高的患者应慎用本品。如果肝转氨酶升高恶化，应考虑停药。

一些服用华法林的患者报告了 INR（国际标准化比值）升高和/或出血事件。应定期监测服用华法林的患者凝血酶原时间或 INR 的变化。如果患者恶化，应建议患者立即就医： 任何眼部症状；严重或持续性腹泻、恶心、呕吐或厌食；这些症状应根据临床需要进行管理。

随机对照试验表明，在晚期非小细胞肺癌患者中，与标准的铂类双药化疗方案共同给药没有额外的益处。因此，本品应单独用于既往接受过细胞毒化疗的非小细胞肺癌患者。

在一项对接受本品和放疗的儿科患者进行的 I/II 期临床研究中，33 名患者（新诊断脑干胶质瘤或未完全切除的幕上恶性胶质瘤）入组。)，发生中枢神经系统出血4例（死亡1例）。在一项单独使用拉莫三嗪的临床研究中，一名患有室管膜瘤的儿童也出现了中枢神经系统出血。使用本品治疗的成年非小细胞肺癌患者的脑出血风险不太可能增加。

对驾驶和操作机械能力的影响：本品治疗过程中可能出现疲劳症状，有这些症状的患者在驾驶或操作机械时应注意。

【相互作用】

人肝微粒体的体外实验证实，吉非替尼主要由肝细胞色素 P-450 谱系的 CYP 3A4 代谢。因此，吉非替尼可能与诱导、抑制或代谢相同肝酶的药物相互作用。动物研究表明吉非替尼几乎没有酶促诱导作用，体外研究表明吉非替尼对 CYP 2D6 的抑制作用有限。

以下列出了吉非替尼具有或可能具有临床显着药物相互作用的药物或药物类别：

1、影响吉非替尼的药物：

经证实的相互作用 - 抑制药物：吉非替尼与伊曲康唑（一种 CYP 3A4 抑制剂）共同给药可使健康志愿者中吉非替尼的平均 AUC 增加 80%。由于药物不良反应与剂量和暴露有关，因此这种增加可能具有临床意义。虽然尚未进行与其他 CYP 3A4 抑制剂的相互作用研究，但这类药物如酮康唑、克霉唑、利托那韦也可能抑制吉非替尼的代谢。

2、提高胃酸碱度的药物：

在健康志愿者中进行的临床研究表明，与显着且持续地将胃 pH 升高至 ≥ 至 5 的药物合用可将吉非替尼的平均 AUC 降低 47%，这可能会降低吉非替尼的疗效。

3、利福平：

与单剂量相比，吉非替尼与利福平（一种已知的 CYP 3A4 强诱导剂）共同给药导致吉非替尼的平均 AUC 降低 83%。

4、理论上可能相互作用的药物 - 其他 CYP 3A4 诱导剂：

诱导 CYP 3A4 活性的物质会增加吉非替尼的代谢并降低其血浆浓度。因此，与 CYP 3A4 诱导剂（如苯妥英、卡马西平、巴比妥类药物或圣约翰草）合用可能会降低疗效。

5、吉非替尼对其他药物的影响：

经证实的相互作用 - 由 CYP 2D6 代谢的药物：在一项临床试验中，吉非替尼与美托洛尔（一种 CYP 2D6 酶底物）共同给药可使美托洛尔的暴露量增加 35%。吉非替尼与其他由 CYP 2D6 代谢的药物共同给药可能会增加后者的血浆浓度。

6、理论上可能的药物相互作用 - 华法林：

尽管迄今为止尚未进行正式的药物相互作用研究，但在一些服用华法林的患者中报告了 INR 和/或出血事件增加。应定期监测服用华法林的患者凝血酶原时间或 INR 的变化。

【孕妇及哺乳期用药】

1、怀孕期间使用：

目前没有关于孕妇使用该产品的数据。在器官形成过程中给予母体毒性剂量的吉非替尼导致大鼠成骨不全症的发生率增加和兔的胎儿体重降低。在大鼠中未观察到畸形，仅在兔中观察到产生严重母体毒性的剂量。应建议育龄妇女在使用本品治疗期间避免怀孕。

2、哺乳期间使用：

应建议哺乳母亲在使用本品治疗期间停止母乳喂养。

目前没有关于哺乳期妇女使用该产品的数据。尚不清楚吉非替尼或其代谢物是否会分泌到人乳中，但当给哺乳期大鼠口服吉非替尼 5 mg/kg 时（0.2 倍于基于体表面积的临床剂量），吉非替尼和一些代谢物广泛排泄到母乳中。

大鼠妊娠和分娩期间吉非替尼剂量为 20 mg/kg/天（0.7 倍于基于体表面积的临床剂量）降低了幼崽的存活率。

【儿童用药】

目前尚无本品在儿童或青少年中的安全性和有效性数据，因此不推荐使用。

【药物过量】

本品过量尚无特效治疗方法，目前尚不清楚过量服用可能出现的症状。在 I 期临床试验中，少数患者接受每日剂量，观察到一些不良反应频率和严重程度增加，主要是腹泻和皮疹。药物过量引起的不良反应应给予对症治疗，特别是严重腹泻应给予适当治疗。

【贮存】

储存于 30°C 以下

【分子式】

【分子量】

446.9

【规格】

0.25g×,0.25g×

【有效期】

24 个月

【批准文号】

注册号码