胶质母细胞瘤(GBM)中第三常见的肿瘤(WHO)

乌龟虽然寿命长，但还是有时间的；蛇乘雾，终将化为灰烬。老人固执，志向万里；生长和收缩的时期不仅在天空中；滋养的祝福可以导致永恒的岁月。幸好偶哉，曲至永志。

联合国将老年人口定义为>60岁的人群，但世界卫生组织（WHO）将上限设定为65岁；健康和生活方式条件的改善表明这个限制可以提高到70岁，尽管这仍然存在争议。老年人口正在迅速增长，预计到 2050 年将以每年 2.9% 的速度增长。胶质母细胞瘤 (GBM) 是中枢神经系统 (CNS) 的第三大常见肿瘤 (14.9 %) 和第一个恶性肿瘤 (47.1%)，诊断时的中位年龄通常为 64 岁。在过去十年中，70 岁以上患者的发病率一直在增加。可以预见，随着预期寿命的不断增加，这一比率将在几年内进一步增加。年龄是不利的预后因素，由于临床和遗传特征，老年患者的 HGG 似乎具有最具攻击性的行为。尽管这个年龄组的人口不断增长，但由于老年人的虚弱和众所周知的高级别胶质瘤的侵袭性，许多神经外科医生和神经肿瘤学家仍然对积极切除老年人群的益处持怀疑态度。结果，65岁以上的高级别胶质瘤患者甚至没有机会参与新疗法的临床试验；事实上，它们也代表了一小部分使用 RT 联合替莫唑胺 (TMZ) 的研究。由于老年人体质虚弱和众所周知的高级别胶质瘤侵袭性，许多神经外科医生和神经肿瘤学家仍然对积极切除在老年人群中的益处持怀疑态度。结果，65岁以上的高级别胶质瘤患者甚至没有机会参与新疗法的临床试验；事实上，它们也代表了一小部分使用 RT 联合替莫唑胺 (TMZ) 的研究。由于老年人体质虚弱和众所周知的高级别胶质瘤侵袭性，许多神经外科医生和神经肿瘤学家仍然对积极切除在老年人群中的益处持怀疑态度。结果，65岁以上的高级别胶质瘤患者甚至没有机会参与新疗法的临床试验；事实上，它们也代表了一小部分使用 RT 联合替莫唑胺 (TMZ) 的研究。

与年轻患者相比，这些患者接受切除和辅助治疗的可能性要小得多，通常只提供姑息治疗。幸运的是，由于上述人口统计学变化，老年患者中这些肿瘤的管理已成为神经肿瘤学中一个重要且具有挑战性的课题。科学界已经认识到，高龄不能成为剥夺患者积极治疗的唯一原因。手术计划和围手术期医疗和麻醉支持方面的创新，以及技术进步，为更积极地管理 CNS 肿瘤提供了机会，减少了术后并发症。这样的机会提出了一个关于老年患者最合适治疗的未解决问题。

考虑到患者的年龄、身体状况以及术后可能出现的并发症等因素，老年胶质瘤的治疗通常比较困难。老年人的身体机能正在下降。作为孩子，他们常常担心老人无法承受手术或放化疗的痛苦。经常有人问他们，能避免手术，让老人少受点苦吗？

“我爷爷已经70多岁了，最近被查出脑瘤，去广州看病，医生说他脑里长了两个鸡蛋大小的胶质瘤，可能是压着了脑神经，也没有四肢。力气，我得帮我吃喝拉萨，我觉得他好难受，有什么办法可以帮帮我吗？看到了可以回复我，请！”

那么，不做手术能不能让老人少受点苦呢？患有胶质瘤的老年人有治疗的机会吗？

一、症状管理

神经认知障碍、情感或情绪障碍、癫痫发作、血栓栓塞并发症和疲劳经常发生在老年胶质瘤患者中。支持性护理的目标是减轻这些疾病的症状，这些症状会导致更多的合并症、生活质量受损和死亡率。因此，必须为每一位老年胶质瘤患者提供症状管理。这种治疗主要包括皮质类固醇和抗癫痫药物。

糖皮质激素是症状性瘤周水肿的主要治疗方法，这在 HGG 患者中更为常见。它们可缓解继发于水肿的局灶性神经功能缺损，以及颅内高压引起的症状，如头痛和呕吐。然而，皮质类固醇与多种有害副作用有关，这在老年患者中可能更为明显。骨质疏松症、肌肉和皮肤萎缩、不良精神事件和淋巴细胞减少相关的囊性疾病似乎在这一人群中特别常见。因此，类固醇治疗应仅以尽可能低的剂量和最短的持续时间给予有症状的患者。此外，旨在降低此类有害影响风险的预防措施，尤其是钾、钙和维生素 D 补充剂，

癫痫是老年 LGG 和 HGG 的另一种常见并发症，尽管其表现可能比年轻患者更微妙，并且它的存在显着增加了这一弱势人群跌倒和骨折的风险。癫痫治疗的一般原则也适用于老年患者，但有一些警告。抗惊厥药只能用于癫痫发作的患者。为避免药物相互作用和不良反应，尤其是在合并症的情况下，抗癫痫药物单药治疗与拉莫三嗪或左乙拉西坦是首选。需要较低剂量的抗惊厥药和较长时间的向上滴定。一方面，与年轻同龄人相比，老年人似乎对抗癫痫药物治疗更敏感。另一方面，他们也更容易发生不良事件，尤其是在血清抗惊厥药浓度较低时的认知障碍和失衡。因此，应密切监测老年胶质瘤相关性癫痫患者，特别注意避免抗惊厥药浓度在较高范围内。低于通常有效范围的水平可能适合他们。

患有胶质瘤的老年患者通常活动能力降低，因此发生深静脉血栓形成和血栓栓塞事件的风险更高。通常需要通过主动和被动动员、压缩储存或低分子量肝素进行充分预防。

除了这些支持性治疗外，还必须迅速识别抑郁症或焦虑症等情感障碍，因为患者也可能受益于心理社会支持和特定药物治疗，这些治疗也必须以低剂量引入并缓慢滴定。一些患者也可以使用哌醋甲酯等精神兴奋剂来缓解限制生命的疲劳，这在接受放化疗的老年胶质瘤患者中很常见。同样，这种治疗必须以低剂量开始并逐渐增加。身体和认知康复也可能对患者的生活质量产生积极影响。所有这些支持性措施对这些易受伤害患者的结局和生活质量的影响应在进一步的前瞻性试验中进行具体评估。

二、手术切除肿瘤仍是老年患者胶质瘤治疗的首选。

目前已证实，手术可以缓解老年恶性胶质瘤患者的神经症状，延长生存期，是患者获得较好预后的独立因素。单独手术的效果可以使中位生存时间达到5.7-6.75个月。

传统上，老年患者被认为术后恢复较慢，术后神经系统并发症的风险较高。与这种印象相反，最近的回顾性研究表明，老年患者可以耐受侵入性神经外科手术，而不会增加与手术相关的发病率。除了这一观察结果，这些研究还表明，与简单的活检相比，广泛的肿瘤切除对生存率有积极影响。

一般来说，进行活检或更广泛的手术切除的决定取决于肿瘤本身的特征和老年患者的相关合并症。芬兰的一项小型前瞻性试验证明了广泛切除对 65 岁或以上的恶性胶质瘤患者的有效性，其中大多数患者患有 GBM。患者接受立体定向活检或开颅手术和肿瘤切除术，然后对两组进行放射治疗。由于样本量有限，本研究表明，与针刺活检（2.8 个月）相比，广泛切除与提高生存率（5.6 个月）有关。此外，显微手术还提高了生活质量。除了这个特殊的试验，

但需要注意的是，对于老年患者，除了评估一般恶性胶质瘤的影像表现和手术风险外，还要综合分析患者的生活质量和身体状况，尤其是心、肝、肺、肾功能，以及高血压和糖尿病等全身性疾病的严重程度。对于能自理、无严重器质性疾病的老年患者，估计患者能耐受全身麻醉和全身开颅手术，估计术后偏瘫发生率低，完全可以手术。，年龄也不是决定是否经营的绝对因素。

老年人操作要注意：加快手术速度，尽可能缩短手术时间，以减少麻醉和手术暴露时间过长对病人造成的伤害。另外，术后要加强监护和护理，鼓励患者尽快下床，因为手术容易导致下肢血糖、血压升高、肺部感染、下肢深静脉血栓形成。老年患者的四肢，尤其是深静脉。血栓很容易导致致命的肺栓塞。

图：治疗一名患有 2 级胶质瘤的老年患者。(A)：一名 70 岁癫痫患者的术前磁共振成像 (MRI)。患者接受了手术切除，明确诊断为 1p/19q 共缺失、IDH1 突变、2 级少突胶质细胞瘤。未进行其他辅助治疗。(B)：在术后 5 年的最后一次随访中，患者状况良好（表现评分 [KPS] = 90%），重复 MRI 显示病灶稳定。(C)：诊断性 MRI 显示一名 73 岁患者的左侧颞叶浸润性病变。进行了活检，没有诊断出 1p/19q 共缺失、IDH1 突变的 2 级星形细胞瘤。患者在没有进一步治疗的情况下被密切跟踪。(D)：五年后，观察到放射学进展迹象并开始使用替莫唑胺治疗。(五):

三、放射治疗是治疗老年患者恶性胶质瘤的另一个重要选择。

研究证实，放疗可以延长老年患者的生存期，而对认知功能和生活质量的影响较小。它已成为患者的标准治疗方法。如果配合手术使用，效果会更好，中位生存期可延长6 -10个月。但在实际操作中，需要根据病情和患者的身体状况，适当调整放疗的剂量和时间，将放疗的副作用降到最低。

一项多中心 III 期试验确定了放射治疗在治疗老年 GBM 患者中的作用。该研究包括 81 名年龄在 70 岁或以上的新诊断 GBM 且表现评分 (KPS) 为 70% 或更高的患者。患者在活检或手术切除后被随机分配接受单独支持治疗或支持治疗加放疗。放射治疗包括分次局部照射，剂量为 1.8 Gy，每天一次，每周 5 天，总剂量为 50 Gy。该研究在第一次中期分析时结束，显示出放射治疗组的明显优势。在最佳对症治疗中加入放疗的中位生存获益为 12 周（仅接受最佳支持治疗的患者组为 17 周，接受额外放疗的患者组为 29 周）。由于治疗的目标是姑息治疗，因此本研究的一个特别重要的发现是放射治疗具有良好的耐受性，并且不会导致体能状态、与健康相关的生活质量或认知功能进一步恶化。

上述试验证明了放射治疗对体能状况良好的老年 GBM 患者的益处，正如先前在单机构历史病例系列中所证明的那样。鉴于其结果，术后放疗已成为老年 GBM 患者的护理标准。然而，放射治疗的最佳剂量和时间表仍然不确定。除了相关的发病率外，对于一些预期生存期较短的老年患者，在 6 周内进行 60 Gy 的常规放疗疗程似乎太长且不方便。因此，短期放射治疗已被建议作为这一选定人群的有效且安全的替代方案。这个问题在另一项随机试验中得到了具体解决。该研究包括 100 名 60 岁或以上的 GBM 患者。在术后环境中，患者被分配接受常规放射治疗（60 周内 30 次 60 Gy）或短程方案（3 周内 15 次 40 Gy）。两组的生存期相似（接受标准课程的组5.1 个月，而接受较短课程的组5.6 个月）。此外，除了更短的治疗时间外，接受简化方案的患者提前终止 RT 的比例更低（10% vs 26%），并且需要更少的治疗后皮质类固醇剂量增量（23% vs 49%），因此表明改善宽容。尽管如此，这项随机研究还不足以得出两种治疗等效的结论。除了这个主要限制之外，这两种放射方案的生物学效应并没有严格的可比性。然而，

四、化疗和靶向治疗也是老年恶性胶质瘤治疗的重要选择。

特别是替莫唑胺化疗药物的出现，为老年胶质瘤的治疗带来了新的选择。由于该药疗效好、安全性好，特别是对骨髓的累积毒性作用较小，现已成为老年恶性胶质瘤。治疗间质瘤患者的一线化疗药物。数据显示，替莫唑胺单药化疗的中位生存时间为6.4个月。但在70岁以上的患者中，应密切注意患者的血液检查，而在我治疗的患者中，白细胞和/或血小板的下降主要发生在70岁以上的患者中。

替莫唑胺化疗已被研究作为替代方案，因为不仅担心毒性，而且担心与老年患者放射治疗相关的缺点。它的口服给药和有利的毒性特征似乎更方便，特别是在那些神经和功能障碍更严重的患者中。几项回顾性研究表明，在该队列中，替莫唑胺的前期治疗可能与放射治疗一样有效。

最近在两项大型随机 III 期试验中调查了这个问题。北欧临床脑肿瘤研究组试验比较了单药替莫唑胺（每 28 天 200 mg/m²，连续 5 天）与两种不同的放射治疗方案，标准（60 Gy，60 周内分 30 次给药）和大分割（34 Gy在 2 周内分 10 次给药）放射治疗。共有 342 名 60 岁或以上的 GBM 患者参与了该研究。与标准放疗相比，替莫唑胺预处理组的中位 OS 显着延长（8.3 个月 vs 6.0 个月）。替莫唑胺和大分割放疗（7.5 个月）或大分割和标准放疗之间没有发现差异。对于 70 岁以上的患者亚组，替莫唑胺（9. 0 个月）和大分割放疗（7.0 个月）的生存期明显优于标准放疗（5.@ >2 个月）。此外，与没有 MGMT 启动子甲基化的患者相比，替莫唑胺治疗与具有 MGMT 启动子甲基化的患者的较长生存期相关（9.7 个月 vs 6.8 个月）。MGMT启动子甲基化对放疗反应没有显着影响。

德国神经肿瘤学工作组 III 期试验包括 373 名 65 岁及以上的间变性星形细胞瘤 (11%) 或 GBM (89%) 患者。患者被随机分配接受剂量密集的替莫唑胺方案（100 mg/m2，每 14 天 7 天）或标准放疗（60 Gy，30 次分剂量，6 周内）。两组的中位 OS 相似（替莫唑胺组 8.6 个月，放疗组 9.6 个月），与替莫唑胺的非劣效性定义界限相匹配。MGMT 启动子甲基化在 53% 的入组患者中进行了测试，并且与更长的 OS 相关。两个治疗组的中位无事件生存期没有差异，但接受替莫唑胺的甲基化 MGMT 启动子患者比接受放疗的患者长，对于接受未甲基化 MGMT 启动子的患者，情况正好相反。在毒性方面，3 级或 4 级血液学不良事件在剂量密集的替莫唑胺组中通常更常见。

从实际的角度来看，长期卧床和依赖的 GBM 老年患者可能更好地从单独的化疗中获益。放射治疗，即使是较短的疗程，也需要每天去医院就诊并导致疲劳增加：因此，对于这些预期寿命如此短的重度残疾患者来说，放射治疗被认为是不方便的。在这种情况下，一项 II 期非随机多中心试验表明，在 70 岁或以上的 KPS 低于 70% 的 GBM 患者中单独使用替莫唑胺化疗使这些患者中有四分之一能够自我保健。对于仅接受最佳支持性护理的类似患者群体，令人鼓舞的 25 周中位生存期远远超过假设的 12 周中位生存期。该试验还表明，即使在 KPS 较差的患者中，替莫唑胺也具有可接受的毒性特征，3 级和 4 级血液学毒性与在年轻和健康患者中观察到的毒性相当。虽然这些结果应该在随机试验中得到验证，但它们表明单独使用替莫唑胺可能是对严重受损患者的有用替代方案，这些患者仍然经常将对症治疗作为唯一的治疗选择。

最近，另一项多中心 II 期试验在体能状态较差的老年 GBM 患者中评估了前期替莫唑胺（130-150 mg/m2，每 4 周 5 天）加贝伐单抗（每 2 周 10 mg/kg）。在人群中的有效性和安全性。包括 66 名 70 岁或以上且 KPS 低于 70% 的患者。最初报告的中位 OS 为 24 周，38% 的患者暂时能够自理。这些结果与上述单独使用替莫唑胺的先前试验中获得的结果非常相似，从而证实以替莫唑胺为基础的治疗可以帮助这些患者，并表明预先添加贝伐单抗似乎不会提供额外的益处，这进行了 III 期评估不推荐。

插图：一名患有 3 级胶质瘤的老年患者的阳性病例。(A)：左图：一名 70 岁患者的术前磁共振成像 (MRI)。患者接受了病变的活检。最终诊断为 IDH1 突变的 3 级少突胶质细胞瘤，无 1p/19q 共缺失。患者接受了进一步的放射治疗，并辅以替莫唑胺。右图：确诊 7 年后进行的脑部 MRI 检查，显示持续完全缓解。 的表现得分为 80%。(B)：左图：一名 74 岁患者活检后的脑 CT 扫描。病理诊断为3级少突胶质细胞瘤。中：前期替莫唑胺治疗 4 个周期后的 CT 扫描，显示部分缓解。右图：替莫唑胺预处理 12 个周期后的 CT 扫描，显示部分缓解。无进展生存期为 25 个月。

五、同步放化疗后替莫唑胺继续辅助治疗。

对于身体状况良好的老年恶性胶质瘤患者，也是一种合理且可耐受的治疗方法。资料显示，术后辅助同步放化疗可使患者的中位生存期达到9.3-13.7个月。

2005 年，欧洲癌症研究与治疗组织和加拿大国家癌症研究所 (NCIC) 进行的一项随机 III 期试验表明，在术后放疗的同时和辅助化疗中加入替莫唑胺可显着提高生存率。GBM 患者与单纯放疗相比（14.6 个月 vs 12.1 个月）。尽管在 61-70 岁的患者中观察到中位 OS 没有差异，但在老年患者亚组中也记录了联合治疗的长期益处。然而，由于该试验仅包括 18-70 岁的患者，这种多模式治疗方案仅成为非老年 GBM 患者的护理标准。因此，在老年 GBM 患者的管理中出现的问题是，与单独放疗相比，在放疗期间和之后添加此类烷化剂和放射增敏剂是否也能提高此类患者的生存率。然而，将这种放化疗方案转移到老年人的一个主要问题是神经和血液毒性的风险，这可能会影响这些患者的生活质量。放疗中加用替莫唑胺是否会增加神经认知缺陷的风险，尤其是在许多无症状脑血管疾病或轻度认知障碍患者中，这仍然是一个悬而未决的问题。将这种放化疗方案转移给老年人的一个主要问题是神经和血液毒性的风险，这可能会影响这些患者的生活质量。放疗中加用替莫唑胺是否会增加神经认知缺陷的风险，尤其是在许多无症状脑血管疾病或轻度认知障碍患者中，这仍然是一个悬而未决的问题。将这种放化疗方案转移给老年人的一个主要问题是神经和血液毒性的风险，这可能会影响这些患者的生活质量。放疗中加用替莫唑胺是否会增加神经认知缺陷的风险，尤其是在许多无症状脑血管疾病或轻度认知障碍患者中，这仍然是一个悬而未决的问题。

在生存方面，几项回顾性研究和一项荟萃分析表明，采用这种联合方法治疗的老年患者具有显着的益处，生存期为 10 至 14 个月。在老年患者中，合并症较少且预后因素较好的患者（如广泛切除和良好的身体状况）似乎受益最大。然而，据报道，神经系统治疗相关的毒性高达 40%–56%。

最近，一项独特的多中心非随机 II 期试验专门评估了短期放疗联合替莫唑胺辅助治疗对 71 名老年 GBM 患者的疗效和安全性。观察到有希望的 12 个月中位 OS。所有患者均完成了计划的放射治疗过程。15% 的患者发生 3 级和 4 级中性粒细胞减少症和血小板减少症，只有 1 名患者报告在辅助阶段与神经系统治疗相关的显着毒性。重要的是，这种治疗方案与大多数评估的健康相关生活质量和神经认知功能领域的维持甚至改善有关。

关于放化疗联合替莫唑胺治疗老年 GBM 患者的疗效和安全性及其对生活质量和认知的影响的明确结果需要通过随机 III 期试验进行验证。这项由 NCIC 进行的随机临床试验最近完成了对 65 岁或以上 GBM 患者使用或不使用替莫唑胺的短期放射治疗，并将很快提供这些问题的答案。

六、姑息治疗是老年胶质母细胞瘤患者的最后选择。

对于深部肿瘤患者，估计手术风险极高，或者身体状况较差，心脏病、糖尿病等严重躯体疾病患者，如果不能进行手术、放化疗，营养支持并提供精神上的安慰。它可能成为治疗的主要内容。对于这样的情况，我的建议是，一是尽量减少患者的痛苦，二是提供精神和心理上的安慰，三是加强营养和护理，尽量减少肺部感染、静脉血栓和褥疮的发生。

综上所述，对于老年恶性胶质瘤患者，在条件允许的情况下，手术+放疗+化疗仍是主要治疗策略。因年龄而放弃治疗并不容易，因为恶性胶质瘤的整体治疗不容忽视。虽然效果不理想，但也不能排除出现奇迹的可能，放弃治疗就等于放弃了所有的希望。一般来说，没有接受这些治疗的患者，即使有最好的营养支持，中位生存期约为 4 个月。

综上所述

老年原发性脑肿瘤患者的治疗应个体化，年龄本身不应排除使用更积极的治疗。在老年患者中，没有既定的护理标准，因此实际上有许多研究评估老年胶质母细胞瘤患者的治疗方案和结果。根据合并症或分子因素等不同因素，可以有效地提出最佳治疗方案。合并症很少的患者可以积极治疗，即使他们的体能状态很差。然而，对于先前因严重合并症而失去自主权的虚弱患者，应推荐较不积极的治疗。因此，在老年患者中，老年评估比体能状态更有助于确定老年患者。

参考：

1.

2.

3.doi:10.3389/fonc.2020.