乳腺癌分子靶向治疗取得令人瞩目的进展，值得收藏！！

乳腺癌分子靶向治疗是指治疗与乳腺癌发生、发展相关的癌基因及其相关表达产物。分子靶向药物通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号转导来控制细胞基因表达的变化，从而抑制或杀死肿瘤细胞。2007年3月14日至3月17日，第十届圣乳腺癌年会在瑞士成功举办。本次年会在乳腺癌分子靶向治疗方面取得了显着进展。

一、分子靶向治疗在全身辅助治疗中的新进展

1、用于治疗 HER2 过表达的早期乳腺癌

对于过表达人表皮生长因子受体2（HER2)）的早期乳腺癌，标准治疗方案是含曲妥珠单抗的方案。然而，表皮生长因子受体（EGFR）的过表达也与患者预后不良有关。在 HER2 过表达细胞中，同时抑制 EGFR 和 HER2 具有累加效应。

它是一种口服小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于EGFR和HER2。在体外，对过表达HER2的乳腺癌细胞系的生长抑制作用是明显的。在 HER2 过度表达的晚期乳腺癌的 I 期临床试验中，对曲妥珠单抗没有交叉耐药性。由于其结构是小分子，与曲妥珠单抗不同，它可以穿透血脑屏障，对乳腺癌脑转移有一定的治疗作用。

等人报道了单药或联合曲妥珠单抗治疗 HER2 阳性早期乳腺癌的 III 期临床试验 (BIG2-06//)。试验设计1：完成辅助或新辅助化疗的患者随机分为4组，A组（给予曲妥珠单抗8mg/kg负荷，6mg/，共52w），B组（给予，共52w），C组（曲妥珠单抗4 mg/kg 负荷剂量，2 mg/kg qw，共 12 周；然后 6 周停药间隔，重新给药，共 34 周）和 D 组（联合曲妥珠单抗 6 mg/，a共 52 周）。设计2：将完成蒽环类辅助或新辅助化疗的患者按设计1随机分为4组，同时给予紫杉醇（80mg/m2，qw，前12w）；托妥珠单抗和紫杉醇，随后每 3 周接受一次曲妥珠单抗治疗，直至第 52 周试验结束。该试验主要用于评估 DFS，但还将评估 OS、复发时间、远处转移时间、方案安全性、耐受性和脑转移发生率. 到目前为止，已有8000名患者参加了试验，试验结果尚未公布。

会议还报道了单药治疗 HER2 阳性早期乳腺癌的 III 期临床试验。该试验旨在降低已完成辅助化疗但未接受曲妥珠单抗治疗的 HER2 阳性早期乳腺癌患者的复发风险。患者必须是浸润性乳腺癌（I 至 IIIb 期）、HER2 阳性、已完成辅助或新辅助化疗且未接受曲妥珠单抗治疗的患者。评估此类患者的 DFS 是否可以改善，其次评估 OS、复发时间、方案的安全性和耐受性、脑转移的发生率、患者的生活质量和复发的预测因素。目前，已将 3000 名患者随机分组（给定 .Qd，总共一年）或对照组（给予安慰剂）。该试验正在进行中，并继续招募患者，结果尚未公布。

2、曲妥珠单抗用于 HER2 过表达转移性乳腺癌的一线治疗

诱导抗体介导的针对人体肿瘤细胞的细胞毒作用。曲妥珠单抗单药治疗与铂类、多西他赛、长春瑞滨和阿霉素具有协同作用。氟尿嘧啶、紫杉醇和环磷酰胺具有累加作用，而与 5-氟尿嘧啶具有拮抗作用。

本次会议报告了表柔比星联合小剂量曲妥珠单抗一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的II期试验结果。试验分两步进行，第一步：曲妥珠单抗以 2 mg/kg d1 给药，随后每周 1 mg/kg；第二步：以每周1 mg/kg的维持剂量给予曲妥珠单抗。表柔比星用量为90mg/m2d1，q3w。在 6-8 个周期的治疗后，曲妥珠单抗作为单一药物给药，直至第 52 周试验结束。在联合治疗期间每 2 个周期评估一次左心室射血分数 (LVEF)，在曲妥珠单抗单药治疗期间每 3 个月评估一次左心室射血分数 (LVEF)。心脏毒性通过充血性心力衰竭 (CRF) 的症状或体征进行评估。45名患者参加了试验，中位年龄 55 岁（最小 34 岁，最大 71 岁），激素受体阳性 23 人，激素受体阴性 21 人。试验结果表明，该方案耐受性良好，3/4级药物相关性白细胞减少、脱发和血小板减少的发生率分别为25%、45%和6.8%。8例患者发生心脏毒性反应。结果还显示完全缓解1人（2.4%），部分缓解26人（61.9%），总体缓解率为64.3%，病情无变化者10例（23.8%），疾病进展5例（11.9%）。疾病进展的中位时间为 7.2 个月，总生存期为 32.8 个月。

二、分子靶向治疗在全身新辅助治疗中的新进展

1、用于治疗 HER2 过表达的早期乳腺癌

会议报告了单药或联合曲妥珠单抗（neo-）治疗HER2阳性早期乳腺癌的III期临床试验（BIG1-06//）。将患者随机分为3组，A组（给予曲妥珠单抗4mg/kg负荷剂量，2mg/kgqw，共52w）、B组（给予，共52w）和C组（术前12周给予紫杉醇80mg/kg） m2/w，前 6 周同时给予 6 mg/w 联合曲妥珠单抗；术后给予3个周期的FEC化疗，然后给予术前相同剂量的联合曲妥珠单抗，持续34周）。这项试点研究的主要目的是比较手术前后的 pCR 率，然后比较安全性、耐受性、肿瘤缓解率、DFS 和 OS。目前该试验正在进行中。

2、曲妥珠单抗治疗 HER2 阳性 II 或 III 期乳腺癌 Khan 等报道了泰索帝、低剂量卡培他滨和曲妥珠单抗联合治疗 HER2 阳性 II 或 III 期乳腺癌的临床研究。选择21例肿瘤直径为3 cm，有或无可触及腋窝淋巴结的乳腺癌（不包括炎性乳腺癌）。HER2通过FISH检测。患者的治疗计划如下：4个周期的新辅助治疗（ 30 mg/m2d1每周连续三周，每28天一次；卡培他滨1 gpo.-14，每28天一次；曲妥珠单抗）每周给予抗体，连续12次周）。所有患者均接受4个周期的AC方案辅助化疗，完成后继续曲妥珠单抗治疗32周（每周给药）。试验结果显示，8名患者HER2阳性，接受了化疗和曲妥珠单抗治疗。中位年龄为 48 岁，平均肿瘤直径为 4.8cm，6/8 淋巴结（+），6/8 ER（-）。6例评估为缓解。CCR 5例，乳腺PCR 4例，腋窝淋巴结PCR 5例，乳腺和腋窝淋巴结同时PCR 4例，总体部分缓解率为50%。13 例 HER2 阴性，仅接受化疗。中位年龄为 51 岁，平均肿瘤直径为 3.9cm，6/13 淋巴结 (+)，9/13ER(-)。无1例临床完全缓解，5例临床部分缓解，7例疾病无明显变化，1例疾病进展，无1例达到病理完全缓解。50% 接受化疗加曲妥珠单抗的患者在新辅助治疗结束时 EF 降低了 10 点，但在第 12 个月试验结束时 EF 没有降低。在含曲妥珠单抗的方案中，3 名患者出现分级三级毒性；而在不含曲妥珠单抗的方案中，有 4 个具有 III 级毒性。均为IV度毒性。因此，研究人员认为，新辅助泰索帝+小剂量卡培他滨联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌耐受性好，PCR率高。均为IV度毒性。因此，研究人员认为，新辅助泰索帝+小剂量卡培他滨联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌耐受性好，PCR率高。均为IV度毒性。因此，研究人员认为，新辅助泰索帝+小剂量卡培他滨联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌耐受性好，PCR率高。

三、乳腺癌分子靶向治疗的其他方法

1、（贝伐单抗）治疗转移性乳腺癌

教授做了关于血管生成靶向治疗的会议报告。报告指出，血管内皮生长因子（VEGF）在乳腺癌的发生、发展和预后中发挥着重要作用。大多数研究表明，VEGF 与一些早期乳腺癌患者的预后不良有关。贝伐单抗 (, ) 是一种针对血管内皮生长因子 A (VEGF-A) 亚型的重组人源化单克隆抗体，对多个疗程化疗后的转移性乳腺癌有效。PRCT试验的I期和II期临床研究结果证实了贝伐单抗的效果。该试验评估了卡培他滨联合或不联合贝伐单抗在乳腺癌患者中的疗效，结果表明贝伐单抗患者的反应率有所提高，但 OS 和 PFS 无统计学差异。然而，已进行的试验报告称，贝伐单抗组的缓解率和 PFS 延长具有统计学意义。目前，一些使用贝伐单抗联合其他药物进行辅助或新辅助治疗的临床试验正在计划或正在进行中，预计会有更多的应用。

贝伐单抗联合紫杉醇治疗转移性乳腺癌的 E200 试验结果表明，联合方案在患者反应率和无进展生存期方面明显优于单独使用紫杉醇。教授还指出，由于目前E200试验的随访时间仅为54个月，因此下结论贝伐单抗是否能延长总生存期还为时过早，还需要进一步的随访才能得出可靠的结论。目前贝伐单抗的主要副作用是高血压、出血和蛋白尿。虽然这些症状只是轻微的毒性，但它们需要监测和治疗，导致治疗费用高昂。事实上，贝伐单抗估计每位患者每年花费超过 100,000 美元，这是限制其广泛使用的主要原因之一。在使用贝伐单抗之前，确定患者是否会从治疗中受益非常重要。教授提到，E200试验的亚组分析显示，患者的年龄、肿瘤数量、激素受体水平、是否接受过辅助化疗（包括紫杉烷类）、无病间歇期对患者的无进展无影响。生存。. 因此，研究人员试图识别其他反应性标志物，例如循环标志物、组织血管生成测定、单核苷酸异构体、VEGF 突变或 VEGF 受体，以及动力学和功能成像。“我相信在不久的将来，我们会找到关于患者是否可以从贝伐单抗中受益的线索，” 教授说。此外，他表示，贝伐单抗用于辅助治疗的理由不仅在于血管生成是多种因素发挥作用，而且新血管的结构会随着乳腺癌的生长而变得复杂；抗VEGF治疗的成功应用于辅助治疗。这一观点将在 2007 年夏季开始的试验中进行评估。

另一种可能的抗血管生成方案是贝伐单抗和曲妥珠单抗联合治疗 IV 期乳腺癌，目前正在对 HER2 阳性转移性乳腺癌进行测试。未来的研究还包括贝伐单抗联合酪氨酸激酶抑制剂，以及抗 VEGF 治疗联合节拍化疗。

教授指出，尽管我们在抗血管生成方面取得了很多进展，但仍有许多问题需要回答，包括预测抗血管生成治疗效果的因素、治疗持续时间、是否需要联合抗血管生成药物和其他阻滞剂。断开药物和负担能力。因此，需要研究人员进一步深入研究。

2、(MTs)：乳腺癌的潜在治疗靶点

Lim 教授发表了一份报告，将 MTs 作为乳腺癌治疗的潜在分子靶点。报告指

MTs 或金属硫蛋白是富含半胱氨酸的金属结合蛋白。MT蛋白表达的生物学作用包括：防止DNA损伤、氧化应激和细胞凋亡，维持体内重金属含量的内在稳定性，促进细胞增殖，与药物耐受有关。MT-2A是乳腺癌细胞和组织中最丰富的MT蛋白构型，与浸润性乳腺癌组织中的细胞增殖有关。设计了一种检测方法来研究 MCF7 乳腺癌细胞中 MT-2A 基因与细胞增殖和药物敏感性之间的关系。结果表明，75-85%的细胞在mRNA水平上不表达MT-2A。G1期无MT-2A的细胞凋亡细胞数增加5%，具有显着性意义。顺铂对MCF-7乳腺癌细胞的IC50为17ug/dl/24h，同时给药后（下调MT2A表达），发现与未给药组相比，存活细胞数明显减少. 因此，研究人员认为MT-2A可以调节细胞死亡，与药物敏感性有关；具有极其重要的临床意义，可能成为未来新发乳腺癌分子靶向治疗的新靶点。

3、肝素硫酸化（）：乳腺癌治疗的新靶点

来自新加坡的叶教授发表了一篇关于肝素硫酸盐化作为乳腺癌治疗靶点的报告。报道指出，硫酸乙酰肝素是由葡萄糖醛酸和氨基葡萄糖组成的重复二糖亚基合成的长链带负电荷氨基葡聚糖，广泛分布于哺乳动物细胞表面和细胞外基质；近年来，有人提出将硫酸乙酰肝素作为乳腺癌的生物标志物和预后指标；体外和体内研究表明，乙酰肝素酶（下调硫酸乙酰肝素）的表达可导致乳腺肿瘤生长和浸润增加。叶教授指出，他们设计了体外实验来观察乳腺癌细胞在抑制肝素硫酸化后的生物学行为。将 MCF-7 人乳腺癌细胞置于培养基中并暴露于氯酸钠，氯酸钠是氨基葡聚糖的竞争性抑制剂。结果表明，氯酸钠可以减缓肿瘤细胞生长而不诱导细胞凋亡；此外，更多的肿瘤细胞粘附在纤连蛋白和胶原蛋白上，从而上调了粘着斑复合物的形成。测试还发现，肿瘤细胞通过的迁移和浸润明显减少；培养基中加入硫酸乙酰肝素可阻断氯酸钠对MCF-7细胞的上述作用。表明实验中观察到的结果是通过抑制肝素硫酸化而获得的。因此，叶教授提出肝素硫酸化可能是治疗乳腺癌的有效靶点。

4、环氧合酶2抑制剂与乳腺癌细胞增殖活性的关系

在本次会议上，比利时的一位教授就环氧合酶2抑制剂在乳腺癌增殖活性中的作用作了报告，并公布了目前的检测结果。报告指出，环氧合酶2是一种可将花生四烯酸转化为前列腺素的诱导酶。它参与不同的生物学过程，如炎症、癌变和细胞凋亡。设计实验的目的是探索环氧合酶。-2抑制剂与乳腺癌增殖指数的相关性。13例乳腺癌患者用双氯芬酸治疗15天，术后检测肿瘤的环氧合酶2表达水平和增殖指数Ki-67。结果表明，61.5%的乳腺癌可中度或高度表达环氧合酶2；在上述两种表达水平的乳腺癌细胞中，Ki-67分别下降1%和8%，但两者无统计学差异。表明 -2 可以在乳腺癌中表达并在乳腺癌的发生中发挥作用，因此需要更多的临床试验来评估 -2 抑制剂在治疗中的地位或作用。

概括

分子靶向治疗是近年来乳腺癌治疗研究的活跃领域，可能成为未来乳腺癌药物研究的主要方向。了解该领域的研究趋势，合理使用分子靶向药物，可能会显着提高乳腺癌的治疗效果。