耐药之后该不该再次基因检测，检测之后的各种结果又应该如何应对？

关于“耐药后是否应该重复基因检测，检测后各种结果如何处理？”的问题，由于治疗过程不同，耐药时身体条件不同，基因检测条件不同，检测后结果不同。检测结果，再加上主治医生的倾向等等，混在一起，其实是很复杂的。

本文选取部分患者真实病例进行分析。也许分析的案例和你的不完全一样，但仔细阅读后，你可以学会如何分析自己的情况。

本文主要包括以下四个方面：1.说说基因检测的决定性意义；2.靶向治疗耐药策略的分类分析；3.免疫治疗与靶向治疗的关系;4.谈谈一些流行的在线尝试的利弊。

回顾肺癌治疗史，2003年第一个靶向药物被发现，到2010年，基因检测确定指导靶向药物。那么，在此期间肺癌治疗有什么大事吗？原来，在此期间进行了所谓的试验，比较化疗和吉非替尼治疗非小细胞肺癌患者的疗效，哪一组患者的生存期更好，疗效更强。

正是这个实验的结果差点让制药厂崩溃。为什么这么说，看图。首先看无进展生存期图，绿色为吉非替尼，黄线代表化疗。从图中可以看出，两条线实际上是相交的。

从寿命的角度来看，也有跨界，而且不止一处。这是什么意思？

单一药物的发明未能影响患者的生存，也没有给患者带来明显的益处。但是这组试验，其中还包括对东亚亚组的分析，挽救了这种药物。

从这个东亚亚组的分析来看，女性和非吸烟者的亚洲患者对靶向药物的疗效略好于化疗，然后药物勉强可以上市。

药物上市后，我对试验进行回顾性分析，得出什么结论？见下图。绿线代表靶向药物，黄线代表化疗。对于EGFR突变阳性的患者，靶向药物明显优于化疗。对于 EGFR 阴性患者，化疗明显优于靶向药物。

由此我们得出结论，肺癌治疗的划时代成就不是靶向药物的出现，而是为明确基因突变患者应该使用什么样的靶向药物提供了一个选择，是肺癌治疗的一个突破。 .

在患者组中，发现部分家属觉得已经晚了，不想让患者知道病情。他们能不能盲目地尝试靶向药物。十年前，靶向药都针对EGFR的时候，确实有这样的说法。尤其是当病人抽血查出腺癌概率很大的时候，就想盲测。但现在时代不同了，我们有九个驱动基因和治疗药物。并非所有都在下面列出。

现在有无数的药物正在开发和上市。盲测你选哪一种？无效，下一步该选择哪一个？基因检测对于患者的初始药物选择和后期药物选择具有重要意义。

接下来说说耐药后的策略，这也是今天的重点。EGFR和ALK的耐药策略有什么区别？EGFR 突变，就像阿甘正传的名言“你永远不知道下一块巧克力会是什么味道”。尤其是第三代药物，产生耐药性的原因极其多样。

对于ALK 来说比较简单，排队领面包，没人会插队，反正大家领的面包都是一样的。只有一种意想不到的情况，就是给你排队后，面包没了。

除了这两个高频基因，其他基因呢？

ROS1融合：

ROS1融合发生率低于ALK，但其耐药机制与ALK相似，从第一代到第二代和第三代不等。如果出现耐药性，考虑重新检测或化疗。

MET-14跳跃/C-MET扩增、BRAF、RET融合、NTRK融合：

现在有药物可用于这些突变，但没有关于导致耐药性的一般模式。没有一般规律，也就是说我们不知道会出现哪种耐药性。为了指导下线药物的使用，基因检测更加必要。当然，这种情况下，也有做基因检测的情况，但还是没有什么特殊情况，接下来就是转化疗了。

KRAS G12C：

对于KRAS G12C，目前市场上还没有疗效更高的靶向药物。和其他人一样，小友一直在关注针对这种罕见基因的新药研发。最新动态和数据可以看这篇文章→KRAS靶向药物最新疗效数据公布！领头羊继续强势，追逐者同样出色

小优会持续追踪药效，为大家带来第一手消息。

看完以上可以发现，医学或医疗的发展，与人类的发展史是相似的。他们都是从无知的年代开始，积累了一些经验，发现了一些药物可以治病，却不明白其中的机理。现在，我们从研究机制的角度出发，向前迈进。

下面我们从几个经典的耐药问题来谈谈相应的策略。

问题1：第一代耐药，（血）790阴性，可以试试第三代药吗？像阿美替尼？

A：不管阿美替尼还是奥希替尼，790阴性只代表没发现，但不代表肿瘤里一定没有肿瘤，所以还是可以试试的，但不是首选。

问题2：优先事项是什么？组织穿刺？

A：有限的选择是化疗+原靶向药物。如果目标是果断的三代药，一次检测不到，最好不要做二次试验，试用一个月，再复查。请注意，每月审查是必要的，不能再长了。

问题3：单一培美曲塞+原靶向药物耐药后能否用于化疗？

A：单培美曲塞晚期疗效很差，不能引进。当然，这里的耐药性需要确定是明显进展的。缓慢的进展其实还在稳定的范围内。这时可以看到单药化疗。

问题4：如果化疗+靶向再次耐药，790还能检测到吗？

答：有这种可能。我见过几个案例。因此，当遇到一线耐药时，永远不要放弃基因检测的武器。惊喜随时可能出现。

关于耐药性的一些经典问题前面已经提到过。如未提及您的情况，欢迎您加入患者群进行交流。

除了上述经典的耐药问题外，一些患者还会提出问题。如果通过无限套餐基因检测在病情稳定的情况下发现耐药基因怎么办？

这里需要明确一点，找到耐药基因并不意味着它就耐药。耐药的解释是病灶最大直径总和至少增加了20%，或净增长不小于1 cm，或明显出现新的转移灶。通过影像学评估确认疾病的进展，然后确定耐药性。

进步不足标准的提高暂时称为缓慢进步，此时检测到耐药基因并不代表药物已经耐药。请记住：在进行进一步分析之前，必须通过影像学研究评估耐药性。在稳定的疾病中检测耐药基因并不能解释任何事情。

不同类型的耐药性，下一步怎么办？

这里列出了不同类型的耐药性（不讨论胸腔积液/脑膜进展），您可以通过比较下表自己检查。

接下来我们来看看耐药后的基因检测结果和治疗方法：

对比这张图，了解以下内容

第一种情况是最常见的例子。许多EGFR突变的患者在耐药后会进行单次检查。结果是他们可以换药，从第一代药到第三代药。对于同类型的ALK融合和ROS1融合，一般不做检测，直接换药即可。

第二种情况，原靶向药物联合化疗是首选。在某些情况下，穿衣也可能是一种选择。这里需要注意的是，换药和联合治疗不能同时尝试，以免再次知道哪种方案有效。

第三种情况，也是最常见的一种，后面会解释，这里略过。

第四种情况，常见典型的耐药KRAS突变，首选替代疗法，或联合治疗以化疗为主。

第五例，肺癌的研究刚刚起步，属于非典型耐药，联合治疗以联合化疗为主。另外，可以尝试换药，因为还处于研究阶段，很难说对错。

最后一种情况也是最麻烦的。原来的敏感突变消失了，没有新药或耐药突变。这时候只能尝试替代治疗，包括化疗和抗血管靶向药物。.

然后是时候看一个典型的例子了。

一线耐药后未检出的典型病例：肺鳞癌EGFR敏感突变、第一代TKI继发耐药。

鳞状细胞癌在腺癌等典型的EGFR第一代耐药后有60%的机会出现，可以使用奥希替尼。在这种鳞状细胞癌病例中，首选阿法替尼。鳞状细胞癌敏感突变频发的原因是EGFR扩增，此时阿法替尼的效果会好于奥希替尼。但本例患者的实际情况是，阿法替尼和奥希替尼的盲试无效，基因检测发现罪魁祸首是C-MET扩增。也就是说，治疗总是找错了目标，找错了“人”。

说到MET，必须强调的是，更多地使用NGS进行检测，可以发现更多罕见的突变类型，而MET 14跳跃突变是一种特殊类型。MET 14跳跃突变是指MET基因第14外显子和DNA前后序列可能存在各种错误（约160种）。一旦出现错误，在转录成RNA时，第14外显子基因的转录区域就会被错误的去除，去除后的结果与C-MET扩增类似。因为能够水解 C-MET 的酶在外显子 14 被转录的区域与 C-MET 结合。C-MET不能水解，结果就是肿瘤不断增殖。

比如一般情况下，我们需要水的时候，我们可以打开阀门，不需要的时候关闭，但是当MET 14突然跳跃的时候，我们想关闭阀门，却无法关闭。

下面是一个比较难解决的问题，即。它的突变分为两类，一类是顺式突变，另一类是反式突变。

相对而言，反式比较容易解决（发生率也低），可以通过加一代药和三代药来解决。当cis-form出现时，在国外的一个小型试验中，发现与+西妥昔单抗联合治疗非常有效。但实际情况是西妥昔单抗在中国尚未获批治疗肺癌。同时，由于西妥昔单抗的副作用如皮疹、腹泻等会叠加，整体副作用比较大，一般医生不会选择这个方案。

另一种也可以优先考虑的选择是使用第三代药物与化疗相结合。

现实中，有些患者就是不想用化疗，经常问“有没有靶向药可以解决我所有的耐药问题？” 稍后将详细描述。

其他耐药或不确定的EGFR突变：

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这些罕见突变常见的常规选择是用二代药阿法替尼或达克替尼治疗，但当三代耐药后出现突变时，它可能仍然存在。根据最合理的基因组合，它是第二代药物。药加三代药。群里的患者也提出了这个问题，但是这两种药物合用的腹泻副作用太大。如果你用它，估计会陪你上厕所一整天。

另一种情况：原发性或继发性耐药突变，下面列出了后端的频繁插入，目前市售药物没有：

在EGFR外显子20的C螺旋上插入（预插入），一代药、二代药或三代药的有效率都不低。上面列出了 C 螺旋之后的所有类型的高频插入。

如前所述，存在各种EGFR突变。EGFR突变继发于C-MET扩增，罕见突变，二代药与三代药联用副作用太多。没有人能忍受。有没有可以同时攻击这些的药物？目标？

是的，（JNJ-6372）。

如果您有继发于C-MET扩增的EGFR突变，一些罕见的突变，包括外显子20插入等，可以考虑报名参加（JNJ-6372）的临床试验。想了解更多药品，可以联系交流。

说了这么多，我们来解释一下一些药物的种类和名称，让大家对药物有更深入的了解。

-(替尼)和-mab(单克隆抗体)的区别： 替尼是一种小分子，具有精确的结合位点，小分子靶向药物针对的是基因中的某一类突变，并不是所有的基因条件都适用；而单克隆抗体是选择性低的大分子，如西妥昔单抗，（JNJ-6372），几乎可以解决基因中可能出现的所有问题。如果小分子药物需要找到钥匙然后开门，大分子直接砸了某个门（某个基因）。

我们再来看一个比较麻烦的例子，这是一个典型的初诊不检测的例子。基因检测前，患者对易瑞沙进行了近1个月的盲测。肿瘤最大直径为5.9cm→7.0cm。后来基因检测显示是KRAS G12V，是下游基因，是典型的EGFR靶向耐药基因。

看上图，正常情况下，2听到1的数字后会继续报号，但是当你使用EGFR靶向药物闭嘴1时，2不会听指挥，不听话由于突变的规则。开始计数，但您对 1 的控制已无效。

最令人苦恼的情况之一是“下游基因激活”。KRAS、BRAF等，一旦这些基因发生继发耐药，对跨膜区（EGFR、MET、ALK）的控制就可能完全失效。

下面我们来看看靶向治疗和免疫治疗的关系。我们之前报道的一些前沿研究提出了一个问题，“免疫疗法可以用于驱动突变的患者吗？”

无论免疫系统对肿瘤细胞的攻击如何，靶向治疗靶向的肿瘤类型都依赖于驱动基因的疯狂生长。

另一方面，免疫疗法针对不同类型的肿瘤，依赖于阻止免疫系统知道它应该攻击的识别障碍。

当靶向药物用完后，再做一次基因检测，原来的驱动基因突变消失是合理的。选择化疗+免疫，或者化疗+免疫+抗血管是合理的。但是，如果通过基因检测检测到其他情况，比如驱动基因突变不可用或者原驱动基因仍然存在，化疗+靶向或靶向药物+抗血管更合理。强制免疫是不合适的。

接下来我会讲一个大家最想知道的问题，“如何减缓耐药性，让靶向药物更长时间有效”。这一次，我不谈临床试验中的各种研究，而是谈谈网络上流行的各种患者的尝试，并分析这些尝试是否有效。

第一次尝试：增加金额。靶向药物的剂量不同，最小有效的剂量是吉非替尼，与埃克替尼相似，厄洛替尼使用的剂量是吉非替尼的3倍。所以如果要增加厄洛替尼、阿法替尼（40）、克唑替尼（250））的剂量，需要和主治医生商量。奥西替尼、阿法替尼阿法替尼（30））平日是足够量的药物，如果不是一些极端情况，比如脑膜转移，奥希替尼剂量的有效率是很低的。阿法替尼的说明书上，30mg是最低有效剂量，但研究关于阿法替尼的最低有效剂量是针对国外欧美人的体重，对于中国人来说，30mg并不是最低有效剂量。只有最小有效剂量吉非替尼相对较小。埃克替尼增加剂量后，有效率不低，副作用一般可以忍受，但增加剂量后有效时间不会太长。

第二次尝试：一些特殊的基因变异也值得注意。外显子错义突变也是如此。深蓝色表示需要使用的治疗药物浓度低，用药后有效率很高；浅蓝色比深蓝色稍弱，黄色是边缘状态。

如果患者不能耐受二代靶向药物，同时有外显子突变，选择一代药物需要考虑是否增加剂量，处于耐药和非耐药的边缘. 当它到达粉红色区域时，它已经具有抵抗力。这时候可以借鉴去年ASCO的研究。您可以选择双倍剂量的奥希替尼并增加剂量再试一次。注意，以上的前提是没有其他选择，可以负担得起奥希替尼的双倍费用。

另一种特定的遗传变异，错义。这样的试验不仅给出了明确的结果，而且大家也在现实中使用。如果禁忌使用以贝伐单抗为代表的抗血管药物，埃克替尼可能是一个不错的选择。详细数据见下表。

第三次尝试：抗血管联合治疗。

本研究数据公布后，无进展生存期延长，但中位生存期未延长，引发网友热议。

事实上，50.7 个月与 46.2 个月的研究结果延长了，但没有统计学意义。作为最后一线治疗，即使延长半个月，一般也有意义。在这项研究中，大家都觉得没有统计学意义，因为总体生存期已经很长了。如果患者在一线开始使用长效抗血管药物（贝伐单抗或雷莫芦单抗），以后可以想办法延长治疗时间。每条线的治疗都延长了，生存期也可能延长。. 研究结果的问题不是一线治疗，而是二线治疗的失败。

总结抗血管药物与靶向药物相结合的三种常见做法。1.长期有效，减缓耐药性；2.增加有效深度（原来可能有效减少零点几厘米，加入抗血管药物有缩小一厘米以上的可能）；3.在进展缓慢的情况下，抗血管药物或化疗，可以挣扎一段时间，可能会延长有效时间。

这里还有一个特别要注意的点——骨转移的异质性。网上流传着“卡博替尼治疗骨转移的效果非常好，所以可以用来治疗骨转移”。有人认为卡马替尼和卡博替尼一样，靶向MET，是否也可以用来治疗骨转移。. 这个想法正确吗？事实上，骨转移灶往往出现与原发灶的遗传变异不一致，即原发灶尚有效，但骨转移灶耐药。卡博替尼、安罗替尼、阿帕替尼和乐伐替尼都是有效的抗血管药物。在任何时候，它们对晚期肿瘤都非常有效，无论它们是否针对 MET，所以想使用卡马替尼纯属猜测，没有证据。

第一代药物联合抗血管药物已经非常成熟。第三代药物联合抗血管（贝伐单抗）和ALK/ROS1联合贝伐单抗呢？路上有很多实验，最终结果很快就会出来，大家可以继续关注。

第四次尝试：联合化疗。

在临床实践中，吉非替尼联合化疗效果良好，中位无进展生存期为20.9个月，中位OS​​为50.9个月。全程联合化疗效果这么好，那么当患者不能耐受整个过程时，是否可以用几个周期的化疗来评估化疗的疗效，然后再决定是否跟进靶向药物呢？对于个人来说，这可以说是最科学的方法了。有的患者会问，“是否可以在高原期进行重组”，因为这与“明显进展后再化疗”的主流理念不符，目前还没有这方面的研究。缓慢进展类似于平台期。

第五次尝试：主动轮换。

如果没有研究了解主动轮换的机理，建议不要跟风。只有在一些极其复杂的情况下才会考虑组合或轮换。另外，药物的作用机制、药物的半衰期、药物的有效浓度、药物副作用的发生点等都清楚了，再考虑。如果你还没有到需要铤而走险的地步，可以老老实实的听听主治医生安排的靶向药+化疗或者单独化疗。

第六个也是最后一个：替代疗法。例子包括二甲双胍、氢气吸入和“狗药”。事实上，不仅是普通的家庭成员和患者，就连一些医生也可能不明白这些替代疗法在做什么。

二甲双胍：

目前国内临床研究的研究成果这里借用：糖尿病患者可以联合（废话），仅此而已。在非糖尿病患者中，二甲双胍联合用药并未减缓耐药性的出现，而只会加重腹泻。

另一个可以减缓耐药性的“证据”来自墨西哥的一项研究，但在那项研究中，对照组没有达到标准。

吸氢：

研究人员声称他们没有治疗肺癌的效果，而只是帮助手术后的恢复。没必要花大价钱。

《狗药》：

不仅研究人员觉得没有研究价值，没有实验研究有效，也没有私人证据。

以上就是本文的全部内容。如有任何疑问，欢迎加入患者群讨论。用药前的基因检测意义重大。不同条件下耐药后是否选择基因检测，选择什么样的标本进行检测也是不同的。免疫治疗虽然很火，但还是要冷静对待患者进行靶向治疗。抗血管药物 靶向药物的应用和剂量应根据合理经验选择，替代疗法对肺癌治疗的贡献更大。