第三代EGFR抑制剂奥希替尼()突变的非小细胞肺癌

第三代EGFR抑制剂奥希替尼是第一个获得监管批准用于治疗EGFR突变肺癌患者的突变选择性抑制剂。尽管开发了高选择性的第三代抑制剂，但对药物的获得性耐药仍然是一项重大的临床挑战。最近，我们和其他人发现了一种新的奥希替尼耐药性药物突变，这在体外筛选中并未预测到。在这里，我们研究如何赋予对奥希替尼的耐药性。

我们将我们基于结构的预测模型与两种最常见的 EGFR 激活突变、外显子 19 缺失 ( ) 和外显子 19 以及体外药物反应模型和患者基因组分析相结合。

结果：

我们的模拟表明，突变选择性地降低了 ( ) 在 . 与我们的模拟一致，用 /( ) 转导的细胞系表现出对奥希替尼 ( ) 的抗性，而用 /( ) 转导的细胞对奥希替尼( ) 敏感。随后的临床基因组分析数据进一步表明与，但不是同时发生。此外，我们证明/保留了对阿法替尼 () 的敏感性，但对厄洛替尼 () 不敏感，这表明治疗疾病复发患者的可能性。

综上所述：

总之，这些数据表明等位基因特异性抗性突变出现在背景而不是背景中。我们的研究结果从根本上将耐药性靶向治疗的问题从关注“耐药性突变”对的问题重新构建为关注“激活突变-耐药性突变”三人组的问题。这对临床肿瘤学具有广泛的意义。

通过开发越来越选择性的突变癌蛋白抑制剂，已经观察到了重大进展。突变选择性第三代 EGFR TKI 奥希替尼 ( ) ( ) 的设计和临床实施就是一个很好的例子。不幸的是，尽管取得了这些进展，但对 TKI 治疗产生耐药性突变仍然是在 EGFR 突变的非小细胞肺癌患者中获得最佳结果的重大障碍。除了先前确定的耐药突变外，我们的结果表明，奥希替尼耐药可能以 EGFR 激酶结构域 P 环内突变的形式出现。然而，相比之下，我们的结果也表明介导的抗性优先发生在非。事实上，在结构层面进行广泛的原子细节模拟，多个独立的体外模型和患者的基因组分析都表明了对奥希替尼的特定耐药机制。回顾性地，我们确定了现在在文献中观察到的多个患者病例，其中 EGFR 突变的患者在存在 EGFR 突变的情况下在奥希替尼治疗后表现出肿瘤进展。连同我们在此提供的数据，这些案例研究证明了等位基因特异性方法作为抗性突变的作用。据我们所知，我们是第一个直接证明潜在激活突变（如 AND）在特定 TKI 的选择压力下影响抗性突变出现的人。我们确定了现在在文献中观察到的多个患者病例，其中 EGFR 突变的患者在存在 EGFR 突变的情况下在奥希替尼治疗后表现出肿瘤进展。连同我们在此提供的数据，这些案例研究证明了等位基因特异性方法作为抗性突变的作用。据我们所知，我们是第一个直接证明潜在激活突变（如 AND）在特定 TKI 的选择压力下影响抗性突变出现的人。我们确定了现在在文献中观察到的多个患者病例，其中 EGFR 突变的患者在存在 EGFR 突变的情况下在奥希替尼治疗后表现出肿瘤进展。连同我们在此提供的数据，这些案例研究证明了等位基因特异性方法作为抗性突变的作用。据我们所知，我们是第一个直接证明潜在激活突变（如 AND）在特定 TKI 的选择压力下影响抗性突变出现的人。

αβ中增强的αC-螺旋稳定性是由取代的精氨酸和相邻带负电荷的氨基酸之间的极性相互作用触发的。相反，突变中增强的αC-螺旋稳定性可能是由β3-αC界面的变化触发的。我们在 EGFR WT 上的活动状态删除模型的结构覆盖表明，WT 中 L747 的位置被 WT 中的 S752（WT 编号）和 > V 中插入的缬氨酸占据。我们的数据表明，在存在极性 ß3-αC 界面取代的情况下，αC-螺旋的向内构象因诱导的 P 环构象变化而不稳定。

有趣的是，与/相比，/显示出相似水平的磷酸化EGFR，但与/相比，磷酸化EGFR水平降低。我们的模型表明，在引入后，αC 螺旋的稳定性因突变体而异。类似地，某些变体的αC-螺旋向内构象可以优先稳定。C797 是结构独特的催化脊柱 (C-) 的关键成员。C- 对由富含甘氨酸的环和 ß3-αC 接头区域形成的界面没有贡献。尽管如此，等人之前的网络分析。表明富含甘氨酸的环和C-刺的动力学可能高度相关。因此，我们怀疑域间关联可能会受到影响。

从根本上说，我们的观察结果类似于临床肿瘤学家熟悉的概念——突变蛋白的序列变异会影响药物结合。奥希替尼 ( ) ( ) 被开发为以比非 EGFR 突变体更高的亲和力结合。在这里，我们表明，在考虑 TKI 抗性机制时，还应考虑与原始激活突变相对应的序列变化。我们的研究结果具有几个重要且直接的临床意义。首先，我们更多地了解了体外研究未预测到的新型奥希替尼耐药药物突变。最近的研究表明，在奥希替尼中，耐药性肿瘤可能与 . 但是，存在关键差异。虽然 EGFR 突变体（例如 / ）恢复了对第一代 EGFR TKI、厄洛替尼（ ）和吉非替尼（ ）的敏感性，相同的 EGFR 变体对这些药用抑制剂具有交叉耐药性。事实上，奥希替尼 ( ) 加吉非替尼 ( ) 联合治疗晚期 EGFR 突变非小细胞肺癌患者的 I 期临床试验 ( ) 正在进行中。该试验旨在检验使用吉非替尼规避奥希替尼介导的耐药性会增加反应的假设。这一概念显然不适用于介导奥希替尼耐药的患者。然而，我们的结果支持阿法替尼在奥希替尼缺席或治疗的情况下治疗疾病进展患者的作用。此外，我们的研究结果表明，在可能是其他恶性肿瘤的独立致癌驱动因素的情况下，使用现有 FDA 批准的抑制剂可能是一种治疗策略 事实上，奥希替尼 ( ) 加吉非替尼 ( ) 联合治疗晚期 EGFR 突变非小细胞肺癌患者的 I 期临床试验 ( ) 正在进行中。该试验旨在检验使用吉非替尼规避奥希替尼介导的耐药性会增加反应的假设。这一概念显然不适用于介导奥希替尼耐药的患者。然而，我们的结果支持阿法替尼在奥希替尼缺席或治疗的情况下治疗疾病进展患者的作用。此外，我们的研究结果表明，在可能是其他恶性肿瘤的独立致癌驱动因素的情况下，使用现有 FDA 批准的抑制剂可能是一种治疗策略 事实上，奥希替尼 ( ) 加吉非替尼 ( ) 联合治疗晚期 EGFR 突变非小细胞肺癌患者的 I 期临床试验 ( ) 正在进行中。该试验旨在检验使用吉非替尼规避奥希替尼介导的耐药性会增加反应的假设。这一概念显然不适用于介导奥希替尼耐药的患者。然而，我们的结果支持阿法替尼在奥希替尼缺席或治疗的情况下治疗疾病进展患者的作用。此外，我们的研究结果表明，在可能是其他恶性肿瘤的独立致癌驱动因素的情况下，使用现有 FDA 批准的抑制剂可能是一种治疗策略 奥希替尼 ( ) 加吉非替尼 ( ) 联合治疗晚期 EGFR 突变非小细胞肺癌患者的 I 期临床试验 ( ) 正在进行中。该试验旨在检验使用吉非替尼规避奥希替尼介导的耐药性会增加反应的假设。这一概念显然不适用于介导奥希替尼耐药的患者。然而，我们的结果支持阿法替尼在奥希替尼缺席或治疗的情况下治疗疾病进展患者的作用。此外，我们的研究结果表明，在可能是其他恶性肿瘤的独立致癌驱动因素的情况下，使用现有 FDA 批准的抑制剂可能是一种治疗策略 奥希替尼 ( ) 加吉非替尼 ( ) 联合治疗晚期 EGFR 突变非小细胞肺癌患者的 I 期临床试验 ( ) 正在进行中。该试验旨在检验使用吉非替尼规避奥希替尼介导的耐药性会增加反应的假设。这一概念显然不适用于介导奥希替尼耐药的患者。然而，我们的结果支持阿法替尼在奥希替尼缺席或治疗的情况下治疗疾病进展患者的作用。此外，我们的研究结果表明，在可能是其他恶性肿瘤的独立致癌驱动因素的情况下，使用现有 FDA 批准的抑制剂可能是一种治疗策略 该试验旨在检验使用吉非替尼规避奥希替尼介导的耐药性会增加反应的假设。这一概念显然不适用于介导奥希替尼耐药的患者。然而，我们的结果支持阿法替尼在奥希替尼缺席或治疗的情况下治疗疾病进展患者的作用。此外，我们的研究结果表明，在可能是其他恶性肿瘤的独立致癌驱动因素的情况下，使用现有 FDA 批准的抑制剂可能是一种治疗策略 该试验旨在检验使用吉非替尼规避奥希替尼介导的耐药性会增加反应的假设。这一概念显然不适用于介导奥希替尼耐药的患者。然而，我们的结果支持阿法替尼在奥希替尼缺席或治疗的情况下治疗疾病进展患者的作用。此外，我们的研究结果表明，在可能是其他恶性肿瘤的独立致癌驱动因素的情况下，使用现有 FDA 批准的抑制剂可能是一种治疗策略 我们的结果支持阿法替尼在缺乏或治疗的情况下治疗奥希替尼疾病进展患者的作用。此外，我们的研究结果表明，在可能是其他恶性肿瘤的独立致癌驱动因素的情况下，使用现有 FDA 批准的抑制剂可能是一种治疗策略 我们的结果支持阿法替尼在缺乏或治疗的情况下治疗奥希替尼疾病进展患者的作用。此外，我们的研究结果表明，在可能是其他恶性肿瘤的独立致癌驱动因素的情况下，使用现有 FDA 批准的抑制剂可能是一种治疗策略

轻微地。这一级别的证据对于提名临床意义不确定的变异（如孤立的突变）是否符合临床试验（如 NCI）的资格至关重要。

总之，我们采用跨学科计算和实验方法提供证据，证明 EGFR 突变中的靶向奥希替尼 ( ) ( ) 耐药性发生在等位基因特异性方法中，这取决于潜在的激活突变。我们的数据支持奥希替尼耐药的潜在结构机制，并为进一步研究 TKI-EGFR 相互作用打开了大门。我们希望这些机制研究将用于开发新的 EGFR TKI 以规避多种耐药突变。最终，我们希望我们的研究结果可用于开发针对其他基因定义的恶性肿瘤的越来越有效的靶向疗法。