肺癌领域涌现出众多重磅研究值得被“铭记”的研究

值得被“记住”的研究

2021年，肺癌领域将会有很多重磅研究，要么代表了某个领域的第一个药物；或开辟新的治疗领域；或解决临床数十年未解决的问题。. 接下来，我们来看看这些值得被“记住”的研究。

一、研究与变异

今年 6 月 4 日，《新英格兰医学杂志》公布了该研究的主要数据，探讨了该药物对 KRAS G12C 突变患者的治疗。从数据来看，全组患者ORR为37.1%，DCR为80.6%，中位PFS为6.8个月，中位 OS 为 12.5 个月。该研究之所以登顶《新英格兰医学杂志》，是因为它打破了 KRAS 不可成药的神话，为患者带来了该领域的第一个靶向治疗。

虽然 KRAS 突变是在实体瘤中发现的第一个驱动突变，但由于该靶点的成药性极其困难，过去 40 年来临床突破性治疗很难针对该靶点进行靶向治疗。这与KRAS蛋白的独特结构有关。它的圆形结构没有足够大的口袋来结合小分子，这使得药物难以与蛋白质结合。另一方面与KRAS蛋白与GTP的强亲和力有关。一般来说，蛋白激酶对 ATP 的亲和力较弱，而 KRAS 与 GTP 或 GDP 的结合非常强烈，亲和力系数为皮摩尔 (10-12)。该药的出现克服了以上两大难点，成功完成了该药。

当然，要想成为一种可以在临床上推广的药物，其安全性也不容忽视。本研究中3级及以上不良反应发生率约为45%，在临床可接受范围内。仅仅过了20天左右，《新英格兰医学杂志》又发表了一篇文章，依然聚焦KRAS通路，系统探讨了KRAS抑制剂的耐药机制。研究发现，与EGFR-TKI和ALK-TKI一样，KRAS抑制剂的耐药机制也包括On-和Off-两种机制，其中On-机制包括G12D/R/V/W、G13D、Q61H、 R68S、H95D/Q/R、Y96C和KRAS等位基因扩增等突变类型，而Off-包括BRAF的激活，以及RET等通路。此外，

KRAS G12C抑制剂的疗效及耐药机制

这两篇研究论文不仅带来了第一个针对KRAS G12C突变的靶向治疗，也让我们第一次系统地了解了这种新型抑制剂的耐药机制。目前，包括D-1553、在内的一类化合物正在进行临床研究。

开发中的 KRAS 抑制剂

二、DS-8201 和 HER-2 突变

这项研究也是基于一项在新英格兰医学杂志上名列前茅的单臂临床研究。大约 3% 的非鳞状非小细胞肺癌患者携带 HER-2 基因突变。尽管 HER-2 突变在临床上被定义为驱动突变，但从未有过“落地”的靶向治疗药物。第二代泛 HER 家族抑制剂并未给患者带来相关益处。对于这些患者，目前的护理标准仍然是化疗。在乳腺癌中，HER-2 扩增的患者可以从接受曲妥珠单抗中受益。然而，早在 2005 年左右，一项随机对照研究发现，对于这些患者，在标准化疗中加入曲妥珠单抗并没有使患者受益。随后，抗体偶联药物TDM1是NCCN指南基于一项小型前瞻性研究推荐的，但样本量小，获益有限，推荐水平不高。长期以来，化疗仍然是HER-2突变患者最基本的治疗方法。

DS-8201 是一种靶向 HER-2 突变的抗体偶联药物。DS-8201 所连接的化疗药物是一种 I 型 DNA 拓扑异构酶抑制剂。目前，该药已在多个国家获批。适用于癌症或胃癌患者。在临床前实验中，11例HER-2突变的非小细胞肺癌患者接受药物治疗后ORR为72.7%。

在这项多中心、开放标签、双队列、II 期临床研究中，91 名 HER-2 突变的非小细胞肺癌患者的 ORR 为 55%，中位 PFS 为 8.2 个月，中位 OS是 17.8 个月；基线时 33 例 CNS 转移患者，18 例评估为 PR，中位缓解持续时间为 9.3 个月，中位 PFS 和 OS 分别为 7.1 个月和 13.8 个月.

DS-8201治疗HER-2突变患者的ORR、PFS和OS

三、JNJ-372 和 EGFR 插入突变

在 EGFR 通路中，已在酪氨酸激酶结构域中发现了近 200 种不同的突变类型。大多数突变可以通过第一代/第二代或第三代EGFR-TKI有效治疗，但仅限于第一/第二或第三代EGFR-TKI。外显子20的插入突变一直没有找到有效的解决办法。而JNJ-372为患者带来了有效的治疗选择。

JNJ-372() 是一种人源化 EGFR-Met 双特异性抗体，通过与细胞外片段结合来促进受体-抗体复合物的降解。命名为I期临床研究的目的是探索药物的合理剂量及其在不同患者中的后续疗效和安全性。其中，今年JCO杂志的报道是该药治疗外显子20插入突变的患者。疗效和安全性。

研究设计

剂量方面，体重小于80公斤和大于80公斤的患者分别给予或，ORR为40%。其中，63 名患者具有可测量的 ct-DNA，并发现了 25 种不同的插入类型，并且在不同的插入类型中观察到了客观反应。数据分析时，共有47例患者出现疾病进展或死亡，中位PFS为8.3个月；23 名患者死亡，中位 OS 为 22.8 个月。3级及以上不良反应发生率约为40%。与 EGFR 通路相关的 AE 包括：皮疹 86%、甲沟炎 45%、口腔黏膜炎 21%、腹泻 12%；与 MET 通路阻断相关的不良反应包括 27% 的低白蛋白血症、18% 的外周水肿。当然，为了应对这种突变，今年已报道了包括TAK-788、波西替尼在内的药物的相关临床研究数据。但上述两种药物在疗效上并没有太多亮点，安全性堪忧。

JNI-372治疗外显子20插入突变的疗效和安全性数据

四、-816 研究与术前新辅助治疗

长期以来一直在探索基于此的免疫单药或联合疗法。-816 研究并不是第一次。为什么作者专注于这项研究？因为这是第一个以P-CR为主要终点的试验，第一个以营销为目的的研究，第一个III期随机对照研究。如果说之前的研究数据都是“玩”的，那么-816研究才是真正的“真实”。

关于-816研究设计和结果解读，笔者此前专门做了一个总结：-816研究——“惊艳”和“遗憾”。总之，这项研究不仅因其卓越的疗效而被铭记，还因为该研究结果有可能改变临床实践并为患者带来第一个新辅助免疫治疗药物。

五、-010 研究与术后辅助免疫治疗

-010研究是第一个探索免疫在突变阴性患者中的有效性和安全性的研究。在该研究中，患者应在手术后接受 4 个周期的含铂双药化疗。没有进展的患者每三周以 1:1 的比例随机分配到 组，最多 16 个周期或 1 年，或接受最佳支持治疗。研究不允许交叉。研究的主要终点是 II-IIIa 期和 PD-L1 ≥1% 患者的 DFS（人群1) 和所有 II-IIIa 期患者的 DFS（人群2) 和 ITT 中的 DFS人群（人群3)。次要终点是 ITT 人群中的 OS；II-IIIa 期和 PD-L1 ≥50% 患者的 DFS、3 年 DFS 率和 5 年 DFS 率。更正和事实已经证明这种方式是正确的。

II-IIIa期患者中，PD-L1≥1%，免疫治疗组和观察组的中位DFS未达到，分别为35.3个月，HR=0.66，P= 0.0039，3年DFS率分别为60%和48%；在所有 II-IIIa 期人群中，中位 DFS 为 42.3 个月和 35.3 个月，HR=0.79, P=0.02, 3-年 DFS 率分别为 56% 和 49%；在ITT人群中，两组的中位DFS分别为For未达到和37.2个月，HR=0.81，P=0.04。两组的 3 年 DFS 率分别为 58% 和 53%。OS 不成熟，没有发现生存曲线的明确分离。

-010 研究设计和主要结果

六、BLU-667 和 RET 融合突变

关于RET重合突变的特点和治疗的历史演变，笔者特别做了一个专题总结：RET融合患者的诊疗进展。总的来说，以往的化疗、多靶点药物治疗和免疫治疗给患者带来的益处非常有限，尤其是多靶点药物卡博替尼和凡德他尼的治疗。不良反应。BLU-667的出现，为患者带来了真正高效、低毒的治疗药物。

Blu-667（普拉替尼）最初由 Blue 开发。其1/2临床研究（研究）于今年6月发表在该杂志上。这项开放标签的 I/II 期临床研究包括 I 期剂量递增和 II 期队列扩展。在 I 期剂量递增期间，患者接受了 30 次、每日一次的口服普拉替尼治疗。根据 I 期的疗效和安全性数据，II 期给药的后续推荐剂量为口服，每天一次。结果发现，治疗患者的 ORR 为 61%，无论患者的融合类型如何，均观察到客观缓解，未达到中位缓解持续时间，中位 PFS 为 17.1 个月，尚未达到中位 OS；初治患者的 ORR 为 70%，中位 PFS 为 9. 1个月（初治患者PFS较差可能是由于入组患者一般情况较差，不适合铂类药物治疗）。安全性方面，3级及以上不良反应发生率为48%。需要注意的是，作为靶向治疗药物，最常见的不良反应是中性粒细胞减少症（18%）。同时，该药对脑入脑有很好的效果，基线时有9例患者出现可测量的脑转移，其中有5例出现萎缩，ORR为56%。

初治和接受过治疗患者的 ORR 和 PFS

值得“关注”的研究

这些研究可能不是该领域的第一个，但这些研究数据要么为我们提供了更多的治疗选择，要么给我们带来了更多的启发。

一、免疫治疗领域的Me-too药物

近年来，国内免疫检查点抑制剂持续呈现井喷态势，不少药物都发布了自己的III期临床研究数据。这些包括（CamL-Sq， cell，JTO）、（研究，non-，JTO）、（-12研究，，JTO）、（）等。这些药物研究成果的发表和上市，将进一步丰富临床治疗选择。

丰富的免疫治疗选择

二、靶向治疗中的Me-too药物

在EGFR领域，阿美替尼后期线的PFS和OS数据已经公布，中位PFS和OS分别为12.4个月和未达到；而EGFR突变一线治疗的数据也在今年的ASCO年会上公布，中位PFS为19.3个月和9.9个月（HR=0. 463)；另一种第三代药物伏美替丁）还宣布了一项针对突变阳性患者的后线治疗的 IIb 期临床研究，中位 PFS 为 9.6 个月。基于上述结果，阿美替尼的一线和二线适应症均已获批，而沃美替尼已获批。替尼后线治疗的适应症已获批准。

EGFR通路的新选择

在ALK通路中，国内第二代药物恩沙替尼的数据于今年发表在JAMA上。在这项在 21 个国家的 120 个地点进行的 III 期临床研究的全球、开放标签、多中心、随机对照研究中，ITT 人群中恩沙替尼和克唑替尼组的中位 PFS 为 25.8 个月和12.7 个月，HR=0.51，P<0.001，ORR 分别为 74% 和 67%。两组治疗相关严重不良反应发生率分别为7.7%和6.1%，治疗相关AE分别为23.8%和1< @9.9% 治疗剂量减少，9.1% 和 6.8% 的患者分别永久停止治疗。

ALK 通路的新选择——恩沙替尼

三、四药组合新选择

研究发现，在标准化疗中加入阿特珠单抗联合贝伐单抗可以为患者带来生存获益。今年，《肿瘤学年鉴》发表了铂类药物联合化疗+抗血管+一线治疗的疗效和安全性。

这是一项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床研究，在日本、韩国和台湾的 135 个研究中心进行。药物及具体剂量如下：纳武单抗，卡铂AUC=6，紫杉醇/m2，贝伐单抗15mg/kg，每三周给药一次，治疗上限为6个周期，非进展​​患者接受纳武单抗/安慰剂加贝伐单抗维持治疗。

两组中位PFS分别为12.1个月和8.1个月，HR=0.56，12个月PFS率为50.1% ，分别为 30.2%。两组的中位 OS 均未成熟，HR=0.85。

两组的中位 PFS

四、双重免疫组合的新选择

PD-1联合CTLA-4是最早探索的双免疫联合治疗模式。但是，除了-227研究中，O药联合易普利姆玛获得了阳性结果，包括-598研究，研究和研究都是阴性结果，这种联合治疗方式可能不是一个好的联合治疗选择。而PD-1与另一种药物——单克隆抗体的结合，已经取得了很好的数据。在晚期一线治疗领域，两组的中位PFS分别为3.88个月和5.55个月，HR=0.58，尤其是PD-1≥ 50% 在患者中，这种联合治疗模型显示出更好的获益，中位 PFS 未达到且 4.1 个月，HR=0.30；而在 PD-L1< 50% 的患者中，HR 达到 0.89。现在，

阿特珠单抗联合用药的疗效和安全性

五、化疗药物的新选择

紫杉醇是临床常用的化疗药物。由于其赋形剂蓖麻油可能引起过敏反应，治疗前需进行激素预处理。此外，该药的常规治疗剂量为/m2。今年，《肿瘤学年鉴》介绍了一种新型紫杉醇的疗效和安全性，胶束紫杉醇。药物为胶束成型，无需激素预处理，首个周期治疗剂量为/m2，后续可增至/m2，更大剂量也带来疗效的提高。与传统紫杉醇相比，中位PFS从5.3个月增加到6.4个月，中位OS​​从16.4个月增加到18.0个月。特别是，ORR 增加最为显着，从 26% 增加到 50%，

胶束紫杉醇与传统紫杉醇疗效比较

六、术后辅助靶向治疗

在第一代EGFR-TKI术后辅助靶向治疗领域，今年公布了两项重要的III期临床研究——研究和研究。当然，这两项研究在某些结论上存在一些不一致之处。这一点笔者过去已经讨论过，这里不再赘述。戳：研究与研究：相互拆散或遵循同一路线

七、阴性临床试验——不是我们想的或我们想的

上述研究大多是正面研究，也有一些负面研究值得我们关注。以往认为的化疗或血管靶向药物治疗在与第三代药物联合的过程中并没有表现出协同效应；当换用具有相同作用机制的其他药物时，先前成功的临床研究可能不会成功；在探索性研究中显示出色结果的数据可能无法在验证性临床研究中可靠地复制。这些负面结果提醒我们，这不是我们所想的。

近日，《肿瘤学年鉴》公布了该研究的全部数据，发现在奥希替尼的基础上联合贝伐单抗并没有给患者带来益处。两组的1年PFS率分别为60.3%和50.8%。联合治疗组和单药治疗组的中位 PFS 分别为 15.4 个月和 12.3 个月，中位 OS 分别为 20.4 个月和 24. 3个月，差异无统计学意义，HR=1.03，P=0.89。这并不是第一个得出负面结论的研究。WJOG 研究还探讨了奥希替尼联合贝伐单抗对晚期线治疗阳性患者的疗效和安全性，并发表在 JAMA 杂志上。出奇，

奥希替尼和贝伐单抗的组合

与化疗联合使用时，奥希替尼和化疗伙伴也不起作用。今年，该杂志发表了细胞毒药物联合奥希替尼治疗继发性突变患者的疗效和安全性。奥希替尼组和联合治疗组的中位PFS分别为15.8个月和14.6个月，HR=1.09，P=0.83。中位 OS 不成熟，但两条曲线紧密交织，没有分离趋势，HR=2.42，P=0.10。

奥希替尼联合化疗

在-227研究中，PD-L1>1%的患者获得了阳性结果，即：药物O联合易普利姆特比化疗更有效，但药物K联合易普利姆玛对PD-L1≥50的患者有效% 但结果为阴性。今年11月9日，默克停止了对-598的研究。独立审查委员会得出结论，该组合未能在 PFS 和 OS 终点上​​使患者受益，因此该研究正式中止。从公布的数据来看，联合治疗组的效果更差。

- 598 研究的主要结果

免疫联合血管靶向可能会为阴性突变的一线免化疗患者带来新的选择，而且早期已经发现了大量的探索性数据，这种联合策略确实显示出了非常惊人的效果。然而，今年，ESMO-IO 上面公布的数据发现，K 药联合乐伐替尼并没有改善患者的 OS，为该领域的前景增添了更多的不确定性。

总结与思考

激动人心的2021年已经过去了。笔者认为，未来几年，肺癌靶向治疗领域极有可能继续成为以下几个方面的研究热点：

第一个是抗体-药物偶联物。虽然肺癌领域的抗体偶联药物研发起步并不顺利，但Rova-T、T-DM1等药物虽然有学术“亮点”，但始终未能“开花结果”在临床治疗中。随着技术的进步，以JNJ-372、U3-1402、DS-8201为代表的新一代抗体偶联药物再次出现，极有可能代表靶向治疗和免疫治疗后的首例肺癌. 3个治疗突破的到来；

其次，一些难治性突变将逐渐成为未来攻克的重点。尤其是突变的首个药物数据发布后，很多公司迅速跟进，未来一系列化合物将继续发布该领域的数据。目前，该领域的竞争也越来越激烈。

第三，如何处理对EGFR-TKI的耐药问题，尤其是在没有治疗性突变的情况下？目前已有多项研究探索以免疫为基础的联合治疗，包括联合化疗和联合抗血管生成治疗，并进行了大规模研究，希望在后线治疗中有“一席之地”突变阳性患者；

最后，对于局部晚期无法切除的疾病患者，虽然目前的标准治疗是同步放化疗后的免疫维持治疗，但越来越多的研究开始关注EGFR敏感突变的患者，以期期待标准治疗在此重新确立。患者的子集。