小编呕心汇总肺癌九大基因靶向治疗及临床用药序贯选择

靶向治疗是肺癌患者的一大福音，具有高效、低毒等优点。近年来，肺癌靶向治疗发展迅速，研究推进到九大靶点。最近结束的 AACR 和 ELCC 会议也报告了许多瞄准方面的新进展。今天小编就为大家总结了肺癌的九大基因靶向治疗和临床用药的序贯选择，以供初治和耐药患者参考。

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EGFR突变

EGFR突变进一步分为敏感突变和罕见突变。敏感突变包括 和 21-，发生率约为 85-90%。其余的是罕见的突变（包括 , , , , 等）。目前市面上的EGFR靶向药物（TKI）有很多，有3代。其中，第一代TKI主要针对敏感突变；第二代药物为泛EGFR多靶点抑制剂；第三代药物应用广泛，可靶向敏感突变、突变和罕见突变。.

1.一线治疗：多种TKI可供选择，联合治疗带来新突破

EGFR 初治患者有多种选择，包括 TKI 单药治疗或 TKI 联合治疗。

①一、二、三代TKI：

经典的第一代TKI吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，一线使用时间长，价格相对便宜，是目前国内患者的首选方案。近年来，更高效的第二代TKI（阿尔法和达克替尼）和第三代TKI奥希替尼相继出现。8.9个月，列为NCCN指南一线首选方案。

后代的新兴TKI正在逐步取代传统的第一代TKI的地位。有条件的患者也应尽快使用第三代药物。一方面是为了获得更多的利益。可行比例小于25%，千万不要错过这个机会，尤其是脑转移患者，应该直接使用奥希替尼。

②TKI联合治疗：

这是目前为了提高疗效而研发的趋势。取得阳性结果的 III 期试验包括第一代联合贝伐单抗或化疗。联合用药疗效明显优于单药，但难免不良反应明显增加，经济负担加重。因此，是否在一线直接使用联合治疗仍需多因素综合判断，慎重选择。而且，目前对联合治疗后耐药的机制研究也比较少，耐药后如何有效应对也值得商榷。

③ 罕见突变：

对于罕见的EGFR突变，可选择奥希替尼（%）或阿法替尼（%）进行治疗。

在波西替尼的一项 II 期研究中，招募了 11 名 EGFR 阳性肺癌患者，最终 ORR 为 64%。

TAK-788 18 例 EGFR 患者中有 1 例达到 CR，6 例达到 PR（3 例待确认），6 例达到 SD，ORR 为 39%，DCR 为 94%，4 例确认缓解的患者中位 DoR 超过222天，其中3人仍在临床组。

下表显示了不同一线治疗方案（单一和联合）对 EGFR 突变的 3 期研究的疗效

除了上述列出的药物外，EGFR-TKI还有很多临床试验的好药，如疗效较好的第二代波西替尼、第三代恩沙替尼、阿氟替尼等。国内首个第三代靶向药物在望！EGFR突变新药的综合视图

2.二线及后期治疗：不同的一线药物指导不同的后期治疗。虽然有很多选择，但化疗的地位不容小觑。

①TKI结合局部治疗：

如果一线治疗后进展缓慢（孤​​立进展且转移灶 < 3/5），NCCN 指南建议 TKI 可以继续局部放疗；第三代药物也可以直接用于使用第一代TKI的患者。

②第一代TKI耐药后可进行基因检测。如果有突变，第三代TKI奥希替尼是首选。中位 PFS 可达 10.1 个月（化疗仅为 4.4 个月）。

③若耐药后出现MET扩增，可采用沃利替尼联合奥希替尼治疗。最新数据于今天在 AACR 会议上发布。

该 1b 期试验分为两个队列：1/2 代 EGFR-TKI 进展后 MET 阴性扩增；3 代 TKI 进展后的 MET 扩增阳性患者。队列 1 的 ORR（客观缓解率）为 52%，DCR（疾病控制率）为 87%。DOR（响应持续时间）为 7.1 个月。

队列 2 ORR 为 25%，DCR 为 69%，DOR 为 9.7 个月。无论是一、二代TKI耐药，还是三代耐药，DCR都能稳定在69%以上。

另一项研究显示，吉非替尼联合 MET+ 的 ORR 为 29%，DCR 为 73%。此外，还有奥希替尼联合卡博替尼/克唑替尼支持的病例报告。

④ 无论是一线使用还是二线使用奥希替尼，建议耐药后做基因检测，以确定耐药突变类型。对于单突变（见一线使用奥希替尼），可以使用第一代TKI；对于顺式突变，可以使用布加替尼 + 西妥昔单抗；对于-，可以使用第一代+奥希替尼。如果出现其他继发性突变（如BRAF、HER2、RET等），可以与相应的靶向药物联合使用奥希替尼。

奥希替尼耐药的后处理请参考：2019年最全面的奥希替尼耐药治疗方案汇总

⑤ 结果化疗：

对于耐药机制未知或存在 SCLC 转化的患者，仍建议使用结果性化疗。对于EGFR突变的患者，不推荐PD1治疗，传统化疗仍有一定的治疗地位。而且，经过一段时间的化疗，耐药细胞群被杀死，也可能再次对靶向药物敏感。

⑥TKI再次挑战：

TKI耐药后，穿插化疗或其他方案，可再次尝试EGFR-TKI。TKI再挑战目前没有统一的用法。吴一龙教授的研究取得了第一个前瞻性研究成果。此外，多项回顾性研究也表明，TKI再挑战适用于各代TKI（从第1代到第3代），后期的抢救治疗有时可以实现意外的好转。

奥希替尼再挑战首个研究结果公布：控制率为73%，成功扭转多线耐药问题

⑦ 新靶点和新药：针对EGFR-TKI耐药的多种药物和方案正在研究中。

+依维莫司（mTOR 抑制剂）达到 83.3% DCR。

与吉非替尼和 AXL 抑制剂联合使用，14 名患者中有 4 名实现了 6 个月的无进展生存期。

厄洛替尼合并，%。

奥希替尼联合极光激酶抑制剂和爱必妥已取得临床前研究成果。

有许多新的 EGFR 药物和许多治疗选择。各方案诱导产生耐药后肿瘤细胞的特点和应对方法也不同。临床上并没有最佳的推荐路线，仍需逐步思考。对于EGFR突变的患者，整体的治疗原则可以参考下表，循序渐进，根据自身情况灵活选择最佳用药方案。

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ALK重排/融合

1. ALK-TKI 介绍

第一代 TKI：

克唑替尼 ( ) 是经典的第一代 ALK 抑制剂，于 2013 年获得 CFDA 批准，其靶点包括 ALK、MET 和 ROS-1。1014研究证实，克唑替尼一线治疗的中位PFS优于化疗（10.9m vs 7.0m），ORR显着提高（74% vs 45%）。

第二代TKI：

2019 年 ELCC 会议报告了布加替尼与克唑替尼的 ALTA-1L 一线研究。结果显示，布加替尼的中位PFS明显优于克唑替尼，未达到vs9.8个月，1年PFS率也更高（67% vs 43%）。未达到中位 DOR（反应持续时间）vs11.1 个月。在颅内疗效方面，对于可测量脑转移的患者，布加替尼 ORR 优于克唑替尼（78% vs 29%），11% 达到 CR，而克唑替尼没有 CR。布加替尼对所有脑转移瘤的 ORR 也更好，分别为 67% vs 17%，CR 率为 37% vs 4%。

使用布加替尼可显着延长颅内 PFS，但未达到 5.6m。布加替尼不仅对脑转移有效，对脑转移也有一定的预防作用：在初治患者中，布加替尼组 6 个月和 12 个月的脑转移累积发生率较低（4% vs. 15.5%、12% 与 22.6%）。

阿来替尼、色瑞替尼和布加替尼已被 FDA 批准用于克唑替尼耐药后的一线和二线治疗。根据 ALEX 研究，艾乐替尼一线治疗的中位 PFS 达到 25 个月，被 NCCN 指南推荐为一线治疗。其中，布加替尼在二线治疗中的数据最好。

在控制脑转移瘤方面，艾乐替尼疗效最好。

第三代TKI：2017年10月17日，（劳拉替尼）完整的II期临床试验数据在会议上公布（见下表）。从表中可以看出，劳拉替尼不仅对ALK突变有很好的效果，而且颅内ORR也非常可观。

2.一线方案：指南推荐艾乐替尼为首选，获益最大

一线直接使用二代艾乐替尼，其次是三代，PFS最长（可达31.2个月），耐药后化疗的PFS不计。

3.二线及以后的计划：努力寻找耐药机制，灵活切换靶向药物；布加替尼和劳拉替尼可以保证底线

值得注意的是，所有 ALK 靶向药物在不同部位都有各自的抑制能力。一线ALK-TKI耐药后，可积极进行基因检测。如果发现敏感位点突变，可以使用另一种相应的靶标药物。理论上，还是有机会使用同代TKI或无线序列使用上一代TKI，以实现利益最大化。例如，2016 年，Shaw 报道了一例克唑替尼逆转劳拉替尼耐药（ALK/）的病例。当然，只能使用没有相应突变的下一代TKI，劳拉替尼可以作为对每一代TKI耐药后的保证治疗。下表是 ALK+ 患者顺序用药途径的参考。

此外，在2019年ELCC会议上报道了在后线的疗效，发现也可以作为后线抢救治疗。对于过去使用过1代、2代甚至劳拉替尼的患者，在耐药后尝试布加替尼仍能达到满意的服药时间。布加替尼的潜力是有希望的。

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ROS1突变

1.ROS1靶向药物

ROS1 易位或重排发生在大约 1% 至 2% 的患者中，并且通常仅见于非鳞状细胞和从不吸烟的年轻非小细胞肺癌患者。目前，只有克唑替尼获得 FDA 批准用于治疗 ROS1 阳性患者，其他治疗 ROS1 融合的药物包括色瑞替尼 ()、布加替尼 ()、劳拉替尼 ()、洛普替尼 () 和 DS-。

此外，还有一种新药DS-，初始治疗ORR为62.5%，抗后治疗ORR为30%。

①克唑替尼：

该试验纳入了 ROS1 阳性的晚期患者，其中大部分患者接受过治疗，共分析了 53 名患者。

中位 OS 达到 51.4 个月，4 年 OS 率为 51%，这意味着一半以上的患者在第一代 ALK-TKI 治疗下存活了 4 年以上，这是肺癌的重大突破。此外，ORR为71.7%，DCR高达90.6%！中位 DOR 为 24.7 个月。中位 PFS 为 19.3 个月。

②色瑞替尼：

2017年5月，JCO发布色瑞替尼治疗ROS1融合患者的II期临床数据。该试验包括32名新诊断的ROS1融合非小细胞肺癌患者，其中包括8名脑转移患者。效率高达62%。值得一提的是，对于ROS1融合脑转移患者，色瑞替尼的控制率达到63%。

③ 劳拉替尼：

2018年WCLC报告了一项治疗ROS1阳性的II期临床研究结果。在未接受克唑替尼治疗的ROS1+患者中，劳拉替尼治疗后ORR为61.5%，1例CR，7例PR，中位PFS为21个月。

④ (RXDX-101):

会上报告了恩曲替尼的疗效。分析了 ALKA-372-001、-1 和 -2 研究中总共 53 名接受晚期 ROS1 阳性非靶向治疗的患者。

结果显示，恩曲替尼的ORR达到77.4%，其中3例达到CR，显示了强大靶向药物的硬实力。此外，中位PFS达到19个月，DOR达到ROS-TKI史上最长——25个月！

恩曲替尼颅内ORR为55%，CR率高达20%。颅内 DOR 为 12.9 个月。似乎已经为 ROS1 阳性患者添加了一种用于强大大脑控制的新靶向药物。

⑤ 卡博替尼：

卡博替尼还可以覆盖ROS1靶点，并且在克唑替尼耐药后，即在ROS1发生继发耐药突变的情况下，如ROS1基因的突变和突变，位于ATP结合区会影响疗效药物，更换卡博替尼后耐药性可以很好的逆转。

2.克唑替尼耐药管理

克唑替尼治疗ROS1融合作为靶向药物，不可避免地会产生耐药性。治疗方法如下：

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BRAF基因突变

BRAF突变率为1%-3%，其中50%为BRAF突变，多为腺癌，多发生于吸烟肺癌患者。目前，FDA已批准达拉非尼（bid）联合曲美替尼（2mg qd）用于肺癌患者的治疗方案，国内CDE已受理申请，将于近期上市。有三种可选药物：单独的达拉非尼和达拉非尼+曲美替尼。疗效如下图所示。双药联用疗效最佳，PFS可达10个月以上。

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NTRK融合

NTRK 基因是一个值得关注的新驱动因素。基因突变包括NTRK突变和NTRK融合。NTRK 融合是一种高度重视的致癌变化，可以在各种癌症类型中发现。以下药物用于融合。NTRK融合已被纳入美国最新2019年第三版NCCN指南的检测推荐，与常规八大基因保持同步。基因靶向药物拉罗替尼（ ）也被纳入指南治疗推荐。

虽然NTRK融合发生率只有1-3%，但一旦发现融合突变，近期报道的靶向药物有效率高，可以进行主动TKI治疗。

最新肺癌数据：TRK 和两项篮子研究共分析了 7 名 TRK 融合阳性患者。ORR 为 71%，1 例达到 CR（完全缓解）。起效的中位时间为 1.8 个月，未达到中位 DOR（反应持续时间），范围为 7.4-17.6 个月。

对于颅内 ORR，目前无法评估。然而，会议上报道了一名70多岁女性的脑转移病例。患者多处无症状脑转移瘤，经治疗后，患者颅内病灶缩小95%，几乎完全消失。结果初步证实了拉罗替尼对大脑的疗效。

第二代NTRK靶向药物：会议公布了新一代TRK抑制剂LOXO-195的早期临床试验结果。LOXO-195 抑制对 TRK 抑制剂耐药的 TRK 蛋白的活性。该试验包括以 TRK 为靶向的耐药实体瘤患者，其中 70% 之前接受过治疗。结果显示，20例TRK突变患者的总体ORR为34%（10/29)，ORR为45%（9/20)）。

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MET基因异常

异常形式有以下三种：

1.MET基因外显子14跳跃缺失：多见于肺肉瘤（发生率22%）和腺癌（发生率3-4%）；

2.MET扩增：是EGFR靶向治疗中常见的获得性耐药突变（即EGFR靶向药物进展的原因，MET扩增发生在15%-20%的TKI耐药后），在新治疗的肺中发生率腺癌为 1%；

3.MET蛋白过表达：肺腺癌发病率高达65%，是其他基因激活后的继发事件。

目前用作靶向治疗的MET基因异常包括外显子跳跃和MET扩增，可以使用MET抑制剂。根据结合特性不同，MET-TKI分为Ia型、Ib型、II型和III型四种，其中III型TKI不用于肿瘤实验。

亮点：MET抑制剂征服所有癌症类型

① 萨沃替尼：

在今年的AACR上，陆顺教授主持了国产TKI ()单药的II期研究报告。该试验包括 31 名跳过缺失突变型肺结节癌 (PSC) 和其他类型的晚期疾病患者，41.5% 的患者未接受过治疗，19.5% 的患者未接受过治疗。患者有基线脑转移。根据.1的结果，ORR为54.8%，DCR达到93.5%，控制率极强。中位 PFS 不成熟。

②克唑替尼：

会议报告了1001研究的结果。在MET基因外显子14突变的肺癌中，克唑替尼具有临床显着的抗肿瘤活性，总有效率44%，病情稳定50%，疾病控制率100%。%！

③ 卡博替尼：

卡博替尼是一种口服多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，可抑制RET、MET、ROS1、-1/2/3、KIT、TRKB、FLT-3、酪氨酸激酶活性蛋白质如 AXL 和 TIE-2。在一项 II 期临床试验中，卡博替尼联合厄洛替尼在 TKI 靶向治疗后疾病进展的 EGFR 阳性晚期患者中的疾病控制率为 0.6%。

④：

在2016年ASCO会议上，吴一龙教授报告了该试验的I期临床结果。采用bid联合吉非替尼qd治疗EGFR突变cMET+患者，ORR为31%，疾病控制率DCR为81%。

⑤：

网站上公布的数据也非常积极。而且它的临床设计也很前卫。在组织测试的同时，建立了液体活检临床试验部门。在组织检测组中，26 名患者中有 11 名的 ORR 为 42.3%。在液体活检组中，16 名患者中有 9 名的 ORR 为 56.3%。组织检测和液体活检阳性的患者比例为77%，这28例患者中有12例有反应，有效率42.9%。

⑤：

2011年由（子公司）研发并授权给中外药业有限公司。一项试验结果表明，厄洛替尼联合治疗MET高表达肺癌患者后，OS为12.6个月PFS 为 2.9 个月。

⑥：

在一项对 45 名其他治疗失败的晚期肺癌患者进行的研究中，2 名 EGFR 突变，33 名 EGFR 野生型，8 名 KRAS 突变。接受特罗凯联合治疗，疾病控制率为60%，中位生存时间为6.6个月：EGFR野生型患者中，疾病控制率为6%0.6% ，中位数为 60.6% 生命周期为 7.0 个月。

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HER2基因突变

HER2 ( ) 突变是肺癌常见的驱动突变之一，在 2% 的肺癌中可检测到，其中外显子 20 中的插入突变 ( ) 最为常见。在流行病学上，它主要发生在不吸烟的年轻患者身上。目前针对此类突变的可用药物有：T-DM1、阿法替尼、曲妥珠单抗、吡咯替尼（）和波奇替尼。在当前的 NCCN 肺癌指南中，T-DM1 被推荐用于 HER2 突变的肺癌。

①阿法替尼和曲妥珠单抗：

在 2013 年 JCO 混合临床试验中，先前化疗失败的 HER2 突变患者接受了各种 HER2 靶向药物治疗。其中，只有基于曲妥珠单抗的化疗 (DCR 93%) 和阿法替尼 (%) 显示出反应。

②T-DM1：

T-DM1（ado--）是一种新型抗体药物，由曲妥珠单抗和小分子微管抑制剂DM1组成，产生协同抗癌作用。它首先应用于 HER2+ 乳腺癌。以赫赛汀为基础的治疗失败后，国外曾将T-DM1作为二线首选，但该药在国内一直未上市，知名度不高。2017年ASCO大会报告了该药物在HER2蛋白扩增（IHC 3+）或HER2突变方面的两项临床试验阳性结果。其中，T-DM1用于治疗HER2突变的非小细胞肺癌试验，ORR为44%，PFS为4个月。

③ 波西替尼：

波西替尼是近年来针对EGFR和外显子插入突变的一种新的好药。早在2017年WCLC就宣布波西替尼治疗EGFR外显子20突变肺癌患者的有效率达73%。

④ HER2突变/扩增靶向治疗数据，包括pan-HER2抑制剂达克替尼（），以及pan-HER2抑制剂±mTOR抑制剂结果在今年的ELCC会议上报告。单独使用达克替尼的 ORR 为 12%。综合 ORR 为 21%，中位 PFS 为 4 个月。

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RET基因突变

约1%-2%的患者存在RET基因融合，其中16%发生在EGFR、KRAS、ALK野生型患者中，多见于非吸烟者和腺癌患者。此外，RET也是EGFR-TKI耐药的机制之一。NCCN 指南推荐凡德他尼和卡博替尼用于 RET 阳性患者。其他近期报道的靶向药物数据也不错。

①万德塔尼：

日本的一项多中心 2 期临床试验招募了 17 名符合条件的 RET 融合患者，31% 为 -RET 阳性，53% 为 -RET 融合，16% 的 RET 状态未知。患者每天一次接受连续口服 300 mg。客观缓解率 ORR 为 53%。

②卡博替尼：

治疗 RET 融合 ORR 为 38%

③乐伐替尼：

2016年ESMO年会公布乐伐替尼治疗RET融合非小细胞肺癌的临床数据，招募25名RET融合患者每天接受24mg 7080治疗，4例患者肿瘤缩小，有效率16%；然而，15 12 例患者的肿瘤稳定且无进展，控制率为 76%。

④LOXO-292：

据报道，无论 RET 融合伙伴如何，LOXO-292 都显示出更高的 ORR。对于有-RET基因融合的患者，LOXO-292实现了81%的客观反应（超过30%的肿瘤缩小），对于非RET基因融合的患者，ORR为82%。

⑤BLU-667：

已发表的数据显示，19例RET基因融合患者在接受BLU-667治疗前接受过不同方案治疗，中位治疗时间为3.9个月（0.4~11.4个月），14例患者的临床资料可评价，其中完全缓解0例，部分缓解7例，疾病稳定5例，疾病进展2例，ORR为50%。

⑥RXDX-105：

是本公司研发的强效RET抑制剂。会议报告了一项试验。-RET融合13例患者客观缓解率为0%，非RET融合8例患者客观缓解率为75%。显然，RXDX-105 不具备覆盖 RET 基因融合的潜力。

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KRAS突变

大量研究表明，KRAS基因突变是影响TKI药物疗效的不利因素。目前KRAS基因突变的治疗尚无靶点，各大公司的研究重点也集中在KRAS的下游通路，如MEK、CDK4/6、免疫治疗等。

1.曲美替尼（）：

共有 129 名晚期 KRAS 突变患者被纳入 II 期临床试验（2:1），他们被随机分配到曲美替尼组（口服 2 mg，每天一次）或多西他赛组。曲美替尼组和多西他赛组的总缓解率和中位无进展生存期无差异（ORR：12% vs 12%，PFS：12 周 vs 11 周），中位总生存期为 8 个月，中位总生存期为多西他赛组的存活率仍不成熟。

2.:

研究发现KRAS基因和细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）具有合成致死作用，因此靶向混合胶束颗粒治疗小鼠表现出明显的肿瘤生长抑制作用。

3.阿法替尼：

最近的临床前试验表明，阿法替尼通过抑制 KRAS 突变的致癌激活具有潜在的治疗价值。