安罗替尼抑制成纤维细胞生长因子受体1信号途径克服

4月10日至13日，肺癌领域最重要的年度盛会之一——2019年欧洲肺癌大会（ELCC）在瑞士日内瓦召开。为期4天的会议吸引了来自世界各地的肿瘤内科、胸外科、呼吸内科、介入放射学、病理学等多学科专家学者，共同探讨肺癌诊疗的新进展和新趋势。

会议期间，苏州大学第一附属医院黄建安教授团队在海报展示中展示了“安罗替尼抑制成纤维细胞生长因子受体1()信号通路克服EGFR-TKI获得性耐药”的研究。本研究表明，在突变阴性的情况下，安罗替尼对EGFR-TKI获得性耐药的细胞具有显着的肿瘤抑制作用，提示其可能成为EGFR-TKI获得性耐药患者抗血管生成治疗的靶点。

对此，本报特邀黄嘉楠教授分享本次研究的背景、研究结果对临床用药的启示以及安罗替尼未来的探索方向。采访记录整理如下，供读者参考。

东吴大学第一附属医院黄建安教授和刘泽义博士在ELCC会场

专访黄嘉楠教授

Q：目前，EGFR靶向治疗肺癌的临床应用面临哪些挑战？抗血管生成药物在改善EGFR-TKI耐药患者的预后中可能发挥什么作用？

黄建安教授：虽然第一代、第二代和第三代EGFR-TKI已在临床上用于延长EGFR敏感突变患者的无进展生存期（PFS）和改善预后，但仍面临获得性耐药的挑战。接受第一代EGFR-TKI治疗的患者平均PFS约为8-10个月，而第一代和第二代EGFR-TKI的耐药机制基本相同，以突变为主，占55- 60%，其余耐药机制包括MET扩增、扩增、小细胞肺癌转化等。第三代EGFR-TKI奥希替尼可延长突变二线治疗患者的PFS。

EGFR-TKI耐药和突变阴性患者目前尚无好的治疗方法，EGFR敏感突变患者的免疫治疗总体疗效较差。虽然该研究纳入了部分EGFR-TKI耐药和ALK阳性耐药的患者，但亚组分析显示，接受免疫检查点抑制剂程序性细胞死亡蛋白-配体1（PD-L1）+抗血管的患者）的总生存期（ OS) 生成药物+化疗的患者获益优于单纯化疗，但仍需更多循证医学。对于EGFR-TKI耐药和突变阴性患者，抗血管生成药物联合化疗是可选治疗方法之一，安罗替尼等小分子抗血管生成药物值得关注。

Q：当您团队的研究“安罗替尼通过信号转导克服EGFR-TKI获得性耐药”在ELCC海报展示上亮相时，请谈谈这项研究的背景和初衷？

黄建安教授：一方面，研究表明，无论EGFR是否发生突变，三线安罗替尼治疗都能带来OS和PFS的益处，这激发了我们团队探索其作用机制的兴趣。

比较EGFR敏感株和耐药株发现，在EGFR耐药株中加入安罗替尼可以显着抑制肿瘤细胞的生长。在探索其作用机制的过程中，发现成纤维细胞生长因子受体1（在上面。因此，我们计划在后续临床研究中探索安罗替尼在EGFR-TKI耐药患者中的疗效，以及是否有潜在的生物标志物来指导安罗替尼精准应用于突变阴性患者，从而为临床带来更多益处。耐心。长期生存获益。

另一方面，希望通过体外研究探索突变阳性患者是否也有表达，奥希替尼联合安罗替尼是否具有更好的抑癌效果。如果体外研究获得阳性结果，可继续开展相关临床试验，探索抗血管生成药物联合EGFR-TKI能否延缓耐药进展或延长生存获益，是下一步的主要研究方向.

总而言之，希望已经开展的基础研究能够为未来安罗替尼在肺癌二线甚至一线药物的探索性临床研究提供一定的理论基础。

问：在您看来，这项研究对临床应用有何启示？请从机制的角度期待安罗替尼未来的研究方向？

黄嘉楠教授：对于EGFR-TKI耐药后出现阴性突变的患者，目前化疗是一种有效的治疗方法。然而，对于不能耐受化疗的功能状态（PS）评分较差的患者，二线安罗替尼单药治疗是否优于其他治疗？药物，这是值得临床探索的。安罗替尼是一种多靶点TKI药物，已知靶点包括FGFR、血小板衍生生长因子受体()、干细胞因子受体c-kit等，安罗替尼在EGFR-TKI耐药后的作用机制值得探索.

本研究观察到的EGFR-TKI耐药株的表达与以往文献报道一致，但对靶向作用过程仍缺乏观察。值得一提的是，探索相关生物标志物可能有助于安罗替尼的精准应用。

专家介绍

编辑整理 | 中国医学论坛报社 陈倩 刘倩

审稿人 | 苏州大学第一附属医院黄建安教授