卡博替尼尼VS安慰剂治疗甲状腺髓样癌的330例！

卡博替尼（，，）于2012年在美国首次获批用于甲状腺髓样癌，卡博替尼在前列腺癌、非小细胞肺癌和肝癌等肿瘤中也显示出一定疗效。

在国际多中心随机双研究 EXAM 中，330 例甲状腺髓样癌分别接受了卡博替尼与安慰剂的治疗。主要终点是 PFS，次要终点是 ORR 和 OS。

卡博替尼也被 NCCN 指南推荐用于 RET 重排的非小细胞肺癌患者。所有病例中RET重排的发生率为1%-2%。在排除EGFR突变、K-ras突变和ALK重排的人群中，RET重排的发生率会显着增加。

卡博替尼抑制 RET、MET、-1/2/3、KIT、TRKB、FLT-3、AXL 和 TIE-2 的酪氨酸激酶活性。这些酪氨酸激酶受体参与肿瘤发生、转移、血管生成和微环境维持等。

卡博替尼治疗RET重排的有效率达到44%，缓解期与其他靶向药物不相上下。虽然不如ALK抑制剂有效，但优于BRAF抑制剂。在大多数患者中，由于严重的不良反应，剂量减少到60mg/天甚至20mg/天，小剂量治疗也显示出更好的疗效。

在2014年ASCO年会上，加州肺癌和胸肿瘤项目副教授兼主任公布了医生的II期试验结果：厄洛替尼治疗后进展的EGFR阳性患者，厄洛替尼+卡博替尼联合治疗，疾病控制率高达67.6%(25/37)，显着降低了85%患者的肿瘤生长速度。

1.卡博替尼用于治疗RET融合非小细胞肺癌

1.RET基因介绍

RET是“”的缩写，是在将人淋巴瘤细胞转染为3T3细胞的过程中发现的。人类RET基因位于10号染色体（.2），有21个外显子。RET基因编码的RET蛋白是一种存在于细胞膜上的受体酪氨酸激酶（RTK），作为生长因子. 与受体的胞外区结合后，会引发一系列胞内连锁化学反应，使细胞分裂、成熟并发挥相应的功能，在发育过程中起着重要作用，对正常肾脏的发育也有重要作用而精子的产生需要RET蛋白的参与。

2.RET激活突变的临床意义

RET的功能丧失性突变与先天性巨结肠有关，而功能获得性突变与多种肿瘤的发生有关，如甲状腺髓样癌、多发性内分泌肿瘤2A和2B型、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺癌等。增生。有关的。染色体重排导致 RET 蛋白的 C 端与另一种蛋白的 N 端结合，导致 MET 激酶的组成型激活。这些突变与甲状腺乳头状癌 (PTC) 相关，产生的整合癌蛋白称为 RET/PTE 蛋白。

3.患者的RET重排

肺癌的RET重排也引起该基因的激活，这也为肺癌分子靶向治疗开辟了新途径。实验室研究发现RET抑制剂()、()和()可用于治疗RET重排肿瘤，目前该领域的临床试验正在进行中。参与RET基因重排的配对基因是，和，约占肺腺体的1%。大多数RET突变体是年轻人，他们中的大多数不吸烟。RET重排不会与已发现的其他癌基因（如EGFR、KRAS、ALK、ROS1等）的突变或重排同时发生。

4.卡博替尼治疗RET重排

2.卡博替尼治疗MET突变和克唑替尼耐药的肺癌患者

（参考）

1.,,,etal...2016;11:1242–1245.

2.--。

突变是肺癌明确的致病驱动基因之一。为此推荐的药物是克唑替尼，也称为 I 型 MET 抑制剂。但是，卡博替尼也可以覆盖MET靶点，研究表明I型MET抑制剂在治疗此类患者时也会发生继发性突变，产生耐药性和突变。对于二级突变 II 型 MET 抑制剂卡博替尼可以很好地抑制。

一名 65 岁的肺癌男子手术后复发，脑转移瘤放疗后，基因检测发现突变。给予克唑替尼治疗，颅外病变得到控制，但颅内病变进展，肝酶升高。更换卡博替尼治疗后，颅内外病变明显减少，转氨酶恢复。治疗比较成功。

3.卡博替尼治疗ROS1融合和克唑替尼耐药的肺癌患者

（参考）

3.--S1-

ROS1是肺癌常见的驱动基因，克唑替尼被批准用于治疗此类患者。卡博替尼也可以覆盖ROS1靶点，而克唑替尼耐药后，即在ROS1发生继发耐药突变的情况下，如ROS1基因的突变和突变，位于ATP结合区会影响药物的疗效，并且替代卡博替尼可以很好地逆转耐药性。

下图显示了一名患有非肺腺癌的 56 岁女性。基因检测显示 CD74-ROS1 在使用克唑替尼治疗 26 个月后发生广泛转移。为查清病因，医生进行了新的活检，并进行了基因检测，发现（c.>A）继发突变。然后更换了卡博替尼。4周后肿瘤明显缩小（见右图）

4.卡博替尼联合TKI治疗EGFR-TKI耐药后肺癌患者。

（参考）

4.()--py:()..2014;32:5s

5.,,,etal.--...pii:-0864(17)-5.

EGFR是肺癌的主要治疗靶点。在9291之前，卡博替尼因其多靶点效应而被计划用于TKI耐药患者。因此，发表了一些研究成果。在一项II期临床试验中，卡博替尼联合厄洛替尼治疗TKI靶向治疗后疾病进展的EGFR阳性晚期患者，疾病控制率为0.6%。

在精准治疗飞速发展的今天，EGFR-TKI耐药的内在原因得到了进一步的识别和分化。比如发现了MET扩增、HER2突变等继发性原因，对耐药的对症精准治疗有了更精准的处方。卡博替尼也主要与9291联合用于治疗MET扩增引起的耐药患者。对此，我们已经报道了吴一龙队的待遇。当然，在私营部门盲目测试184组合计划的方法还有很多。

5、卡博替尼治疗非驱动突变病例有效

患者娄志玲，男，52岁。3年前诊断为：左下中央肺腺癌，纵隔及左肺门淋巴结转移，阻塞性肺不张，肺炎，全身多发骨转移。当时 EGFR 和 ALK 基因均为阴性。培美曲塞+铂治疗4个周期可部分缓解，单独使用培美曲塞维持6个周期。

病情进展，再次穿刺病理诊断：考虑①低分化腺癌，②黏液表皮样癌。

二代测序：未检测到EGFR、KRAS、BRAF、ALK、ROS1、MET、RET基因突变。

二线化疗：“吉西他滨+多西他赛”2个周期，疾病进展。

2016年3月开始口服“卡博替尼”1个多月，无明显不适，无肿瘤相关症状。后来在“卡博替尼”联合“厄洛替尼”口服的基础上，2016年6月1日的CT扫描显示，病灶比之前明显缩小。

本例为晚期多发转移患者，在8个基因无突变、无PD-L1表达、反复化疗后病情进展的情况下，卡博替尼联合厄洛替尼治疗取得了较好的效果。没有出路，黑暗中还有另一个村庄。”

卡博替尼 (,,) 于 2012 年在美国首次获批用于治疗甲状腺髓样癌，NCCN 指南推荐用于 RET 重排患者。所有病例的RET重排发生率为1%-2%，卡博替尼治疗RET重排的有效率达44%，缓解期与其他靶向药物相当。

2014年ASCO年会上的一项II期试验结果显示，厄洛替尼治疗后进展的EGFR阳性患者，厄洛替尼+卡博替尼联合治疗，疾病控制率高达67.6%(25/ 37)，85%患者的肿瘤生长率明显降低。

2015年ASCO会议上报道，1、无EGFR突变的2线化疗失败的晚期患者，多靶点靶向药物“卡博替尼”实现了59%的疾病控制率！

卡博替尼抑制 RET、MET、-1/2/3、KIT、TRKB、FLT-3、AXL 和 TIE-2 的酪氨酸激酶活性。对于EGFR野生型患者，卡博替尼、卡博替尼+厄洛替尼比单独使用厄洛替尼更能提高PFS。基于卡博替尼的项目是该患者群体未来值得研究的项目。

6.疗法对骨转移控制有很好的效果！

（参考）

6.,,,etal.():...2011.(;)。

7.--。

骨转移是许多癌症患者在晚期无法避免的疾病结果，尤其是乳腺癌、前列腺癌和肺癌。乳腺癌和前列腺癌骨转移的发生率高达70%，肺癌的数据报道不一，有的高达85%。卡博替尼似乎对骨转移非常有效。在 II 期篮子研究中，卡博替尼用于治疗多种晚期实体瘤。结果显示，184对肝癌、前列腺癌、卵巢癌骨转移患者的疾病控制率分别达到76%、71%和58%。黑色素瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌骨转移的疾病控制率分别为45%、45%和40%。在骨转移中，